Nya rön om bukspottkörtelns anatomi kan påverka diabetesforskning och behandling

Forskare vid Umeå universitet har lyckats avbilda ett helt mänskligt organ, en bukspottkörtel, i mikroskopisk upplösning. Genom att färga in olika celltyper med antikroppar för att sedan med optiska 3D-avbildningstekniker studera hela organet, ger deras data en delvis ny bild av bukspottkörteln.

- Resultaten kan få stor betydelse för diabetesforskningen men även för olika behandlingsformer.

Ett nyckelorgan för utvecklingen av diabetes, en sjukdom som idag drabbar över en halv miljard människor, är bukspottkörteln. Den innehåller miljontals små cellgrupperingar, s.k. Langerhanska cellöar, som reglerar blodsockernivåerna i kroppen. Öarna innehåller framför allt celler som producerar hormonerna insulin och glukagon. Insulin insöndras i blodet och fungerar ungefär som en nyckel för att låsa upp kroppens celler så att de kan ta upp socker/energi i form av glukos efter en måltid. Glukagon i sin tur frigör glukoslager, då vi behöver tillskott av energi. Dessa båda celltyper kommunicerar även direkt med varandra för att den här regleringen ska fungera.

– Både insulin- och glukagoncellerna upptäcktes för över hundra år sedan, och man har länge trott att öarna ska innehålla båda celltyperna för att utgöra en fullt fungerande enhet, säger Ulf Ahlgren, professor vid Institutionen för medicinsk och translationell biologi.

Svåra att studera

Då de Langerhanska öarna endast utgör någon enstaka procent av bukspottkörteln, samtidigt som de förekommer i så stor mängd, har de historiskt sätt varit mycket svåra att studera in situ, det vill säga på plats i bukspottkörteln. Forskarna har i de flesta fall fått studera vävnadssnitt som endast ger en tvådimensionell bild av en mycket liten del av organet. Umeåforskarna har använt optiska 3D-tekniker där olika celltyper kan märkas in med färgade antikroppar.

Helt organ i mikroskopisk upplösning

– Genom att dela upp hela organet i mindre delar möjliggör vi för antikropparna att komma dit de ska. Då vi vet var varje bit kommer ifrån kan vi sedan, efter att vi skannat de olika delarna individuellt, “bygga ihop” hela bukspottkörteln igen i en dator. Detta gör att vi kan utföra en uppsjö av beräkningar samt studera vilka celltyper som finns och var, då vi vet 3D-koordinaterna, volymen, formen och andra parametrar för varje infärgat objekt i hela organet.

Forskarna visar nu, förutom nya data om hur de insulinproducerande cellerna är utspridda i bukspottkörteln, att till skillnad från vad man tidigare trott så saknas glukagonproducerande celler i så många som 50 % av de Langerhanska öarna med insulinceller.

Öarnas cellfördelning ojämnare än vad man trott

– Det här var en överraskning för oss, och jag tror att de har resultaten kan ha stor betydelse för diabetesforskningen. För det första visar det att öarna har en mycket mer ojämn sammansättning än man tidigare trott. Det skulle kunna betyda att öar av olika sammansättning kan vara mer eller mindre specialiserade för att svara på olika signaler eller verka i olika ämnesomsättnings-miljöer. Det vill vi naturligtvis hemskt gärna titta närmare på, säger Ulf Ahlgren.

– För det andra så utförs väldigt mycket forskning inom diabetesfältet på isolerade Langerhanska öar från avlidna donatorer. Då vi även visar att den här ojämna sammansättningen till en stor del är kopplad till öarnas storlek, betyder det att resultat från sådana experiment kanske inte fullt ut speglar hur öarna är uppbyggda och fungerar i bukspottkörteln. Det här kan potentiellt ha betydelse även för allt ifrån ö-transplantationer vid typ 1 diabetes till studier där man försöker tillverka Langerhanska öar av stamceller.

Bas för framtida studier

Forskarteamet kommer nu att arbeta vidare för att se om man med de nya metoderna kan avgöra om även andra celltyper i bukspottkörteln bidrar till öarnas uppbyggnad på ett sätt som man inte tidigare känt till. Dessutom ska man studera om det ser ut på liknande sätt i musmodeller, vilket skulle kunna påverka användandet av möss för preklinisk forskning om framför allt diabetes.

– De metoder och den data vi nu publicerar kommer att kunna utgöra en viktig bas för framtida studier av humant material för att bättre kunna förstå vad som händer i bukspottkörteln vid utvecklingen av typ 1 och typ 2 diabetes, men även för sjukdomar som pankreascancer, säger Ulf Ahlgren.

Resultaten publiceras i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications (https://www.nature.com/articles/s41467-024-47686-7).

https://www.nature.com/articles/s41467-024-47686-7

Författare av artikeln är Joakim Lehrstrand, Wayne Davies, Max Hahn, Tomas Alanentalo och Ulf Ahlgren, alla vid Institutionen för medicinsk och translationell biologi, Umeå universitet, samt Olle Korsgren vid Institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet.

Press release Umeå Universitet

Nyhetsinfo

Illuminating the complete ß-cell mass of the human pancreas- signifying a new view on the islets of Langerhans

• Joakim Lehrstrand, 
• Wayne I. L. Davies, 
• Max Hahn, 
• Olle Korsgren, 
• Tomas Alanentalo& 
• Ulf Ahlgren 

Nature Communications volume 15, Article number: 3318(2024)Cite this article

• Abstract

Pancreatic islets of Langerhans play a pivotal role in regulating blood glucose homeostasis, but critical information regarding their mass, distribution and composition is lacking within a whole organ context. Here, we apply a 3D imaging pipeline to generate a complete account of the insulin-producing islets throughout the human pancreas at a microscopic resolution and within a maintained spatial 3D context. These data show that human islets are far more heterogenous than previously accounted for with regards to their size distribution and cellular make up. By deep tissue 3D imaging, this in-depth study demonstrates that 50% of the human insulin-expressing islets are virtually devoid of glucagon-producing α-cells, an observation with significant implications for both experimental and clinical research.

From the article

Introduction

By virtue of their roles in regulating blood glucose homeostasis, the hormone producing islets of Langerhans have been the subject of intense research for well over a century¹. Still, understanding their distribution and intra-islet organization across the human pancreas remains limited. In humans, estimates of islet numbers, volumes and cellular ratios vary significantly. Inter-individual biodiversity apart, this may be attributed to differences in selected analytical methods, most of which rely on extrapolation of a limited amount of two-dimensional (2D) data, or on subfractions of isolated islets. The non-diabetic (ND) human pancreas has been reported to contain between 1–14.8 million islets^2,3,4and with reports of mean diameters of ~109 µm⁴, 130 µm^3,5or even above 300 μm in older literature⁶, whereas the total islet volume has been estimated to between 0.5–2.0 cm³(see ref. ²and references therein). Similarly, analyses of the relative contributions of different endocrine cell-types to overall islet composition display significant differences. A consensus of several reports suggest that human islets are composed of ~60% insulin (INS)-producing ß-cells and 30% glucagon (GCG)-producing α-cells (ref. ⁴and refs therein). The remaining 10% primarily consists of somatostatin-producing δ-cells, followed by pancreatic polypeptide (PP) and ghrelin-producing ε-cells, respectively (ref. ²and references therein). With regards to overall distribution, the islet mass is suggested to be both unevenly⁷and evenly⁴distributed within the pancreas.

Islet cells require intercellular communication to function properly, including a large number of paracrine signals that act within islets together with exogenous neural inputs to ensure correct islet responses to glucose and other metabolites^8,9. It is generally acknowledged that diabetes is a disease that involves all islet cell-types, not only ß-cells¹⁰. Therefore, a precise understanding of islet organization throughout the entire organ (including size, distribution, and hormonal composition) is critical to fully appreciate the significance of islet architecture and whole organ pancreatic distribution for normal physiology and disease etiology. In this study, mesoscopic optical 3D imaging approaches¹¹were used to provide a whole organ account of the β-cell mass distribution (i.e., islet volume and number, as well as 3D spatial location) across the entire volume of the human pancreas. It has previously been demonstrated that the human islet population is heterogenous with regards to cellular architecture and composition^12,13, and different subtypes of endocrine cells even exist within individual islets^13,14. Data presented here, derived from five ND donors (see Supplementary Table S1) provides convincing evidence for a previously unknown heterogeneity in islet composition, in that as much as 50% of human islets contain only a few (<1%) or no glucagon-producing α-cells. Apart from the direct implications for pre-clinical and clinical research, these observations will serve as a foundation for the generation of precise anatomical atlases of the human pancreatic endocrine system and how it is affected under pathological conditions.

Läs hela artikeln free pdf

file:///Users/stigattvall/Downloads/s41467-024-47686-7.pdf

www red DiabetologNytt