Illustration över makrofager som rensar bort skadliga ämnen, till exempel bakterier, i kroppen.

Störd cellfunktion bakom typ 2-diabetes vid fetma

Störd funktion hos kroppens städarceller kan vara en del av förklaringen till att vissa med fetma drabbas av typ 2-diabetes, men andra inte. Det visar en studie.

Det är väl känt att risken för insulinresistens och typ-2 diabetes ökar vid fetma. Man vet också att vissa personer som går upp i vikt utvecklar sjukdomen, medan andra inte drabbas. Vad som ligger bakom skillnaderna är inte klarlagt, men det handlar snarare om funktionen i fettväven än mängden kroppsfett.

Nu visar en studie att störd funktion hos kroppens ”städarceller” kan vara en del av förklaringen till att en del personer med fetma drabbas av sjukdomen.

Studien har i huvudsak gjorts på möss, men forskningen indikerar att den nyupptäckta mekanismen gäller även för människor.

Makrofager är inblandade

Vid viktuppgång ökar nedbrytningen av strukturproteinet kollagen för att ge plats åt växande fettceller i fettväven. Kollagen är en naturlig byggsten i kroppen som ger stadga i bland annat brosk, muskler och hud.

Nedbrytningen av kollagen hanteras av makrofager – en slags vita blodkroppar som är storätare av celler och fungerar ungefär som en städpatrull i kroppen. De ingår i immunförsvaret och tar hand om angripare, men håller också rent från döda och skadade celler, till exempel nedbrutet kollagen i fettväven vid viktuppgång.

Kollagenet fragmenteras och bryts ner utanför fettcellerna. Fragmenten tas sedan upp av makrofager för fullständig nedbrytning. Studien visar att upptaget är mycket välreglerat och dessutom går snabbt, när det fungerar som det ska.

Funktionen hos makrofager kan dock sättas ur spel vid fetma och insulinresistens. Det leder till att kollagenfragment ackumuleras i fettväven.

Fragment av kollagen kan påverka celler

Det här har hittills inte betraktats som ett problem, men i studien visar forskarna att kollagenfragment inte bara är skräp. Det påverkar aktivt olika cellulära processer som till exempel inflammation och celldelning.

Förloppet går därmed från att upprätthålla normal fettvävsfunktion vid viktuppgång till att i vissa fall bli sjukdomsdrivande. När prover av makrofager från människa utsattes för diabetsliknande förhållanden tappade de också i städförmåga.

– När fettväv växer hjälper makrofager till med ombyggnaden så att den sker på ett kontrollerat sätt. Exakt varför mekanismen ibland sätts ur spel är svårt att säga, men kanske är det vid en viss genetiskt betingad grad av fetma, säger Ingrid Wernstedt Asterholm, professor i fysiologi vid Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet.

Kan leda till förebyggande behandling

Forskarnas förhoppning är att resultatet i förlängningen kan leda till nya strategier för att förebygga eller behandla typ 2-diabetes.

– Man kan också tänka sig att vissa kollagenfragment skulle kunna fungera som mätbara biologiska markörer för att exempelvis identifiera individer som löper högre risk för att drabbas av typ 2-diabetes, säger Ingrid Wernstedt Asterholm.

Vetenskaplig studie

https://doi.org/10.1073/pnas.2313185121

A macrophage-collagen fragment axis mediates subcutaneous adipose tissue remodeling in mice

https://doi.org/10.1073/pnas.2313185121

Significance

Healthy adipose tissue expansion protects against deleterious lipid deposition in “non-adipose tissues” during weight gain. Such adipose tissue expansion relies on effective degradation of collagen structures that surround the growing adipocytes. Here, we found that the rise in degraded collagen during adipose tissue expansion is linked to increased macrophage-mediated collagen uptake. However, macrophages lose this ability in obesity, leading to accumulation of collagen fragments in adipose tissue. These collagen fragments are not just waste products but exert biological actions. For example, we found that they stimulate macrophage proliferation and cause fibroinflammatory effects in fibroblasts. This research suggests that collagen-degrading macrophages and collagen fragments are potential therapeutic targets for the prevention of type-2 diabetes and other conditions of impaired tissue remodeling.

Abstract

Efficient removal of fibrillar collagen is essential for adaptive subcutaneous adipose tissue (SAT) expansion that protects against ectopic lipid deposition during weight gain. Here, we used mice to further define the mechanism for this collagenolytic process. We show that loss of collagen type-1 (CT1) and increased CT1-fragment levels in expanding SAT are associated with proliferation of resident M2-like macrophages that display increased CD206-mediated engagement in collagen endocytosis compared to chow-fed controls. Blockage of CD206 during acute high-fat diet-induced weight gain leads to SAT CT1-fragment accumulation associated with elevated inflammation and fibrosis markers. Moreover, these SAT macrophages’ engagement in collagen endocytosis is diminished in obesity associated with elevated levels collagen fragments that are too short to assemble into triple helices. We show that such short fragments provoke M2-macrophage proliferation and fibroinflammatory changes in fibroblasts. In conclusion, our data delineate the importance of a macrophage-collagen fragment axis in physiological SAT expansion. Therapeutic targeting of this process may be a means to prevent pathological adipose tissue remodeling, which in turn may reduce the risk for obesity-related metabolic disorders.

Press release Sahlgrenska Akademin, Glöteborg

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt