Nya riktlinjer för behandling av diabetes vid kronisk njursjukdom rekommenderar SGLT2-hämmare till fler patienter

Intresset ökar för hjärt- och njurskyddande egenskaper hos SGLT2-hämmare. Nya studier visar positiva effekter även vid hjärtsvikt och njursvikt hos patienter utan diabetes och vid lägre njurfunktion än tidigare.

Kanske kommer SGLT2-hämmare ingå i den njurmedicinska basbehandlingen vid kronisk njursjukdom. Behandlingsriktlinjer och indikationstexter uppdateras successivt.

Det är i detta landskap som KDIGO presenterar sina första riktlinjer för behandling av diabetes vid kronisk njursjukdom (CKD) (1).KDIGO (=Kidney disease improving global outcome) är en global organisation som utvecklar och implementerar evidensbaserade kliniska riktlinjer för behandling av  njursjukdom (https://kdigo.org/). Delar av dessarekommendationer kommer också att återfinnas i det kommande Nationella vårdprogrammet för kronisk njursjukdom.

Målet med de nya riktlinjerna från KDIGO är att ge evidensbaserade rekommendationer för att optimera den kliniska vården av patienter med diabetes och samtidig CKD, men också ge praktiska råd (”practice points”) för områden där stark evidens saknas men där det finns ett behov av välgrundade rekommendationer. Riktlinjerna riktar sig till alla som möter och behandlar patienter med diabetes och CKDoch det finns därför viktigt att dessa rekommendationer når ut till primärvården som träffar de flesta av dessa patienter.

Sammantaget omfattar riktlinjerna både livsstilsråd och läkemedelsbehandling (sekundär prevention) vid diabetes och CKD för att förebygga och minska riskerna för njurfunktionsförsämring och hjärt-kärlsjukdom, som är den vanligaste dödsorsaken. Mitt fokus är att lyfta fram och kommentera läkemedelsbehandlingen och ge några praktiska tips

Behandling med ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare

KDIGO rekommenderar att behandling med ACE-hämmare (ACEh) eller angiotensin II-receptorblockerare (ARB) initieras hos patienter med diabetes, hypertoni och albuminuri, och att dessa läkemedel titreras till högsta godkända dosen som tolereras.

Patienter som inte har hypertoni och/eller albuminuri har mindre risk att progrediera i sin njursjukdom och hos dessa patienter finns också mindre evidens för att man förebygger njurfunktionsförsämringen med ACEh eller ARB. Genom att minska graden av albuminuri och behandla hypertonin ner till rekommenderad målnivå vid njursjukdom (<130/<80 mmHg) kan man minska njurfunktionsförlusten. Trots att denna rekommendation funnits länge och evidensen är övertygande så var det år 2019 bara 62 %av alla diagnosticerade med diabetes och CKD i njurmedicinsk öppenvård och registrerade i svenska njurregistret (SNR) var förskrivna antingen ACE-hämmare eller angiotensin receptorblockad (ARB). Siffrorna skiljer sig dock åt från över 80 % till så lågt som under 40 % beroende på var man bor i Sverige. Varför det finns sådana stora skillnader över landet är svårt att förstå.

Förstahandsbehandling med metformin och SGLT2-hämmare

KDIGO rekommenderar behandling avpatienter med typ 2 diabetes och CKD och eGFR ≥30 ml/min per 1,73 m2med metformin och SGLT2-hämmare. Och för patienter som inte har uppnått individualiserat mål trots metformin och SGLT2h, eller som inte kan använda dessa mediciner rekommenderar KDIGO i första hand en långverkande GLP-1-receptoragonist (GLP-1 RA).

Risken för hypoglykemier ökar vid alltmer försämrad njurfunktion, bl. a på grund av minskad glukoneogenes och ackumulering av diabetesläkemedel och därför bör läkemedel med liten hypoglykemirisk väljas som förstahandsbehandling. Om patienten redan står på behandling med insulin eller SU-preparat kan dosjustering/minskning/utsättning vid insättning av SGLT2hbli aktuell för att undvika hypoglykemi och man kan också behöva dosjustera/minska diuretikabehandlingen vid insättning av SGLT2h för att undvika dehydrering.KDIGOs behandlingsriktlinjer är helt i linje med nyligen publicerade behandlingsriktlinjer inom diabetologin ADA/EASD (2)och kardiologin ACC/ESC (3). För behandling av patienter med typ 1 diabetes och CKD hänvisas till ADA/EASD riktlinjer.

Av dessa tre glukossänkande läkemedel dvs. metformin, SGLT2h och GLP-1RA,är det SGLT2hsom har starkast evidens att vara njurskyddande och de positiva organskyddande effekterna på hjärta och njurar bibehålls vid lägre njurfunktion än i nuvarande FASS-text och svenska riktlinjer , däremot avtar glukosurin och den blodsockersänkande effekten vid sänkt njurfunktion. Vid starkt nedsatt njurfunktion ökar exponering och serumkoncentrationer av SGLT2h något, så angivna maxdoser bör undvikas och inga data finns för patienter i dialys och endast små studier för njurtransplanterade patienter. Studier har visat att biverkningar inte ökar vid nedsatt njurfunktion. Man bör vara försiktig eller undvika att behandla patienter med typ 1 diabetes och patienter med typ 2 diabetes med risk för diabetesketoacidos (DKA), där relativ insulinbrist kan uppstå vid olika stresstillstånd,med SGLT2h. Hos patienter med typ 2 diabetes bör man också vara försiktig vid behandling av patienter som är under- eller normalviktiga med små insulindoser och de patienter som äter LCHF-kost. Det återstår att studera om risken för ketoacidos vid diabetes minskar vid nedsatt njurfunktion där effekten på glukosmetabolismen är mindre (4).

Precis som vid insättning av ACEi och ARB ser man vid insättning av SGLT2hen initial, akut och förväntad sänkning av estimerat GFR (eGFR). Detta är en hemodynamisk effekt och skulle närmast kunna tolkas som att man har effekt av behandlingen, men på sikt så bevaras njurfunktionen bättre än om man inte behandlat med SGLT2h också detta i analogi med det vi ser med ACEi och ARB. Insättning av SGLT2h hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ge en minskning av eGFR med ca 4–5 ml/min/1,73 m2.I motsats till erfarenheten från ACEi och ARB har vi inte fått kaliumproblem vid insättning av SGLT2h. Detta är också i linje med vad man sett i njur- och hjärtsviktsstudierna där man inte sett några signifikanta skillnader i kalium mellan aktiv behandling med SGLT2h och placebo över tid. Detta gäller både patienter med och utan kombinationsbehandling med ACEi och ARB. Precis som ACEi och ARB skall SGLT2h sättas ut vid tillstånd som kan ge dehydrering t ex kräkningar, diarréer eller infektion med feber.

Om orsaken till att SGLT2h sätts in endast är att förbättra den glykemiska kontrollen så är rekommendationen enligt FASS att SGLT2-hämmare inte bör initieras vid eGFR <60 ml/min/1,73 m2samt avbrytas vid eGFR <45 ml/min/1,73 m2. I de senaste studierna av patienter med hjärtsvikt och njursvikt inkluderades patienter med eGFR som lägst 20 ml/min/1,73 m2(Emperor Reduced), 25 ml/min/1,73 m2(Dapa CKD) samt 30 ml/min/1,73 m2(Dapa HF och Credence). Medel eGFR i dessa fyra studier var 62, 43, 66 resp. 56 ml/min/1,73 m2. Den hjärt- och njurskyddande effekt var oberoende av njurfunktion och oberoende av om patienterna hade diabetes eller inte. Det finns inga data som tyder på ökad risk för biverkningar av SGLT2-hämmare vid låg njurfunktion. KDIGO rekommenderar att SGLT2-hämmare kan sättas in ner till eGFR 30 ml/min/1,73 m2. I linje med detta föreslår Janusinfo i Region Stockholm att man inom ramen för specialiserad vård för patienter med kronisk njursjukdom med albuminuri, oavsett förekomst av diabetes (t ex på njurmedicinsk klinik), kan dapagliflozin insättas vid eGFR över 20–25 ml/min/1,73 m2och fortsätta ned till eGFR <15 ml/min/1,73 m2. SGLTh sätts ut vid ev. dialysstart.

Förbättrad blodsockerkontroll minskar risken för progress av diabetisk njursjukdom men behandlingsmålen måste individualiseras. Vid alltmer försämrad njurfunktion ökar risken för hypoglykemier, på grund av minskad glukoneogenes, ackumulering av diabetesläkemedel samt uremisymptom med minskat näringsintag. Vid behandling som ger låg risk för hypoglykemier bör HbA1c <52 mmol/mol eftersträvas hos patienter med diabetes och CKD. För patienter med GFR <15-30 mL/min/m2och hög risk för hypoglykemi kan HbA1c <70 mmol/mol vara ett realistiskt första behandlingsmål. Detta kan sedan succesivt sänkas om möjligt, med noggrann utvärdering av ev. hypoglykemier.

För behandling med metformin rekommenderas försiktighet vid nedsatt njurfunktion och till patienter med kognitiv nedsättning. Vid eGFR 30–45 mL/min/1,73 m2max dos 500 mg x 2. Utsättning vid eGFR <30 mL/min/1,73 m2. Informera patienten att metformin ska utsättas vid risk för dehydrering, till exempel vid hög feber eller magsjuka och tänk på risken för laktatacidos vid kontrastmedelsundersökningar.

GLP-1RA kan förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2 diabetes mellitus och bidra till att förlångsamma njurfunktionsförsämringen. De flesta studierna med GLP-1RA visar en minskad albuminuri. Experimentellt har GLP-1RA positiva effekter på njurens hemodynamik men det är fortfarande lite oklart om detta är en direkt effekt av GLP-1 receptor analoger eller om effekten medieras av t ex förbättrad glukoskontroll, viktnedgång och blodtryckssänkning.

Hemoglobin A1c (HbA1c) för att monitorera hos patienter med diabetes och CKD

KDIGO rekommenderar att vi kan lita på hemoglobin A1c (HbA1c) för att monitorera glykemisk kontroll hos patienter med diabetes och CKD ner till eGFR 30–45 mL/min/1,73 m2men inte hos patienter med CKD stadium 5 och patienter i dialys. Hos dessa patienter underskattar HbA1c den glykemiska kontrollen pga. en ökad erytrocytomsättning och behandling med erytropoietin och järn. Ett individualiserat HbA1c-mål som sträcker sig från <42 mmol/mol till <64 mmol/mol rekommenderas hos patienter med diabetes och CKD som inte behandlats med dialys. Alternativa metoder att följa glykemiska kontrollen är kontinuerlig glukosmätning (CGMS), som lyfts fram i KDIGOs rekommendationer, eller använda sig av äldre metoder som egenmätningar (utvidgad dygnskurva, 7-punkts kurva).

Prognosen för njurarna hos patienter med typ 1 diabetes har förbättrats dramatiskt under de senaste 50 åren. Förekomsten av terminal njursvikt har nu minskat ytterligare tack vare en allt intensivare och förbättrad glykemisk kontroll och kanske framförallt en effektiv blodtrycksbehandling. Samtidigt har en ökad förekomst av övervikt och en åldrande befolkning inneburit ett ökande totalt antal patienter med diabetes. En samtidig förbättring av behandlingen av diabetesrelaterade hjärt–kärlkomplikationer har lett till att fler med diabetes lever längre och därmed blir aktuella för dialys eller transplantation.

Antalet personer med typ 2 diabetes i Sverige som börjar med dialys eller njurtransplanteras har fördubblats de senaste 15 åren och är nu dubbelt så många som de med typ 1 diabetes (https://www.medscinet.net/snr/).

Det är därför viktigt att uppmärksamma dessa riktlinjer somriktar sig till alla som träffar och behandlar patienter med diabetes och CKDoch det finns därför ett stort behov att nå ut med dessa behandlingsriktlinjer till primärvården som träffar de flesta av dessa patienter.

Med en ökad användning av gamla (ACE/ARB och metformin) beprövade läkemedel och tillgång till nya (SGLT2 och GLP-1 analoger) behandlingar som visat sig vara njurskyddande kommer vi tillsammans att kunna förbättra prognosen ytterligare för patienter med både typ 1 och typ 2 diabetes.

Remiss till njurspecialist

I det kommande nationella vårdprogramet för kronisk njursjukdom föreslår nedanstående remisskriterier.

Kommentar red: Denna tabell går ej att få in på www.dagensdiabetes.se pga mjukvaran. Den kommer med juninumret av DiabetologNytt. För att se tabellen redan nu, gå in på 

https://kunskapsstyrningvard.se/download/18.60a3cb351764c7dd73725ab7/1608280395320/Kronisk-njursjukdom-vardprogram-2020-12-18.pdf

Under punkt 10.1 på ovan www finns Remissindikation från allmänmedicin till specialist 

Genom att systematiskt mäta och värdera eGFR och albuminuri hoppas vi bättre kunna hitta de patienter som riskerar att få hjärtkärlsjukdom och njurpåverkan tidigare  (https://kdigo.org/guidelines/ckd-evaluation-and-management/). Kostnaden för denna provtagning är liten, mindre är en hundralapp om året, men kan på sikt bevara livskvalitet, spara levnadsår och sjukvårdsresurser. Tillsammans kommer vi också att kunna lägga våra njurmedicinska resurser på de patienter som behöver oss mest.

Sammanfattningsvis
är det viktigt att diagnostiserar och behandla typ 2 diabetes vid nedsatt njurfunktion eftersom det gör skillnad att behandla, både tidigt och sent.

• Nya behandlingar ger ytterligare ”njurskydd” och rekommenderas i de nya europeiska behandlingsriktlinjer för behandling av diabetes vid samtidig kronisk njurskada. Vi kan nu kombinera ”gamla” och ”nya” njurskyddande läkemedel hos patienter med nedsatt njurfunktion.

• Slutligen, om och när njurfunktionen försämras, behöver både diabetesbehandlingen och monitoreringen av glukoskontrollen modifieras på ett klokt sätt.

• Vid hjärtsvikt och kronisk njursvikt behandlar vi nu patienter utan diabetes med SGLT2-hämmare och det är därför viktigt att tänka på att glukosuri numera inte alltid är liktydligt med diabetes.

  1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Diabetes Work G. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115.
  2. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487-93.
  3. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323.
  4. Handelsman Y, Henry RR, Bloomgarden ZT, Dagogo-Jack S, DeFronzo RA, Einhorn D, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Position Statement on the Association of Sglt-2 Inhibitors and Diabetic Ketoacidosis. Endocr Pract. 2016;22(6):753-62.
På uppdrag av DiabetologNytt
Maria Eriksson Svensson,
professor, överläkare,
Njurmedicin, Uppsala Universitet och
Akademiska Sjukhuset

Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt