Synpunkter på färska behandlingsdokument och val av antidiabetisk läkemedelsbehandling T2DM; ESC m.fl. 2019, EASD/ADA 2019, samt ADA 2020

Vi har under de senaste månaderna fått uppdaterade behandlingsdokument för patienter med diabetes från såväl europeiska som amerikanska vetenskapliga organisationer. Det är av stor betydelse att närmare granska dessa och se hur de beskriver och analyserar, samt drar terapeutiska slutsatser, från ett flertal nya behandlingsstudier med nya diabetesläkemedel (SGLT-2 hämmare, GLP-1 receptor agonister/analoger, GLP-1 RA). Det handlar om tre dokument;

• från ESC (European Society of Cardiology) med närstående organisationer (”in collaboration with the EASD”) 2019 [1],

• EASD/ADA 2019 [2] och

• ADA ”Standards of Medical Care 2020” [3].

Här följer några personliga reflektioner kring vissa av huvudpunkterna avseende medikamentell behandling vid typ 2 diabetes och de nyansskillnader som finns mellan de olika dokumenten.

Vi vet att ESC dokumentet lanserade nya diabetesläkemedel som baserat på evidens visat sig vara mycket effektiva, både för individer med tidigare kardiovaskulär händelse och de med förhöjda riskfaktorer, i en roll före metformin hos dessa patienter [1]

När man sedan läser det nya EASD/ADA dokumentet från 19 december 2019 [2], så slås man av några saker:

1. Kraftigare stöd för GLP-1 RA vid dokumenterad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD) eller hög risk för detta, oavsett HbA1c målet
2. Motsvarande kraftigt stöd för SGLT-2 hämmare vid risk för eller redan etablerad hjärtsvikt, HF (fr.a. med nedsatt ejektionsfraktion <45%, HFrEF) eller kronisk njursjukdom (CKD) ner till eGFR 30 ml min–1 [1.73 m]–² eller urin albumin kreatinin kvot (UACR) >30 mg/g, oavsett HbA1c målet
3. Försiktighet med SGLT-2 hämmare vid diabetiska fotsår p.g.a. viss ökad risk för amputation
4. Glimeperid anses kardiovaskulärt säkert (men inte bevisat för andra SU), baserat på CAROLINA studien [4], men med 85% ökad risk för allvarlig hypoglykemi och 93% ökad risk för sjukhusinläggning för hypoglykemi jämfört med DPP4-hämmare 
5. Fortfarande kvarstår metformin som förstahandsmedel och andra medel utgör tillägg

Punkterna 1 och 2 verkar vara ett försök att "dela upp kakan" indikationsmässigt, där inte minst REWIND studien (Lilly) spelar stor roll för den amerikanska marknaden och LEADER (Novo) för den europeiska avseende GLP-1 RA, medan SGLT-2 marknaden domineras av empagliflozin och dapagliflozin, med sina respektive omfattande dokumentationer.

Om man nu skärskådar punkt 5 och jämför med ESC Prevention Guidelines 2019 så står det i dessa för "drug naive patients" att man vid hög/mycket hög risk (ASCVD, target organ damage, TOD, eller multiple risk factors, MRF) kan gå direkt på nyare diabetesläkemedel, annars kan metformin väljas {1]. Om man från detta tar bort ASCVD (t.ex. patienter med hjärtinfarkt/stroke utan tidigare känd diabetes = en slags sekundärprevention enligt tidigare terminologi, där nya diabetesläkemedel redan står starka) så finns det kategorin kvar med nyupptäckt (eller endast kostbehandlad diabetes) där man plötsligt upptäcker omfattande TOD eller MRF. 

Om TOD kan påvisas så finns starka argument för nyare diabetesläkemedel, eftersom metformin inte har någon vidare evidens för effekter på TOD. Om det "bara" gäller nyupptäckt typ 2 diabetes med MRF så kanske man mycket väl kan ge en kombinationsbehandling med metformin och nyare medel. 

Faktiskt tror jag inte att det i ett land som Sverige plötsligt bara kommer in patienter på en vårdcentral med nyupptäckt typ 2 diabetes och MRF, tvärtom är nog dessa redan kända för t.ex. hypertoni innan de får typ 2 diabetes - ett vanligt scenario. Metformin testas ju nu i en stor svensk primärvårdsstudie (SMART) jämfört med initial behandling med SGLT-2 hämmare [5] och med stöd av Vetenskapsrådet för klinisk forskning - resultat avvaktas. 

Inom kardiologin finns det inneliggande patienter med nyupptäckt typ 2 diabetes, men eftersom det då rör sig om ASCVD (hjärtinfarkt, akuta koronara syndrom) eller hjärtsvikt (med bakomliggande TOD) så kan det i den situationen vara naturligt att kunna välja nya diabetesläkemedel, enligt argumentering ovan, som primär behandling om inte insulin behövs i ett akutskede.

SLUTSATS

Bäst att öva diplomati och gå diabetesorganisationerna till mötes, där det går (vilket inte alltid ESC haft lätt med) och erkänna att fastän metformin har svag dokumentation, så kan denna medicinering som regel inte skada (mer än vid organsvikt hos äldre) och med fördel kan kombineras med nya diabetesläkemedel vid kombinationen DM + MRF. På så sätt får man många primärvårdsläkare med sig (i avvaktan på resultat från den nu pågående svenska SMART studien) och inte tveksamma eller rent av skeptiska.

Viktigast av allt är att få med majoriteten av primärvårdsläkarna som ju faktiskt har de patienter som ESC Prevention 2019 dokumentets skrivning [1] främst berör. Man kan dra lärdomar av hur det historiskt kom fram nya hypertoniläkemedel (ACE-I, ARB) som i dag ofta kombineras med äldre sådana (tiazider, kalciumantagonister). 

Det bästa behöver inte bli det godas fiende …

Peter M Nilsson,

professor, överläkare,

Institutionen för kliniska vetenskaper,

SUS, Malmö

Referenser:

1. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al;ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J.2019 Aug 31. pii: ehz486. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. [Epub ahead of print]. https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehz486/5556890
2. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2019 Dec 19. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w. [Epub ahead of print]                        https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-019-05039-w
3. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care.2020; 43(Suppl 1):S98-S110.     https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement_1/S98.abstract
4. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, Woerle HJ,et al;CAROLINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. doi: 10.1001/jama.2019.13772. [Epub ahead of print] Erratum in: JAMA.2019 Dec 3;322(21):2138.      https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2751398
5. Länk till SMART studien: https://www.swecris.se/betasearch/details/project/201800904VR