Forskare vid Lunds universitet som under lång tid studerat funktionen för de olika receptorer som finns på betacellernas yta, har funnit att en restprodukt från kroppens kolesterolmetabolism kan slå på insulinfrisättning. Fynden har publicerats i Molecular and Cellular Endocrinology.
Studien är ett samarbete mellan Albert Salehi vid Lunds universitet och Jalal Taneera vid universitetet i Sharjah, Förenade Arabemiraten.
Albert Salehis forskargrupp har i tidigare studier kartlagt alla de drygt 130 receptorer som finns på betacellens yta. Målet är att undersöka alla dessa receptorer och nu har de gått vidare med att studera funktionen hos några av dem. Resultaten av den nya studien visar att en av receptorerna, GPR183 (Orphan G-protein coupled receptor 183), har en stor påverkan på insulinfrisättningen i celler från mänskliga donatorer och råttor när den aktiveras.
Forskarna visar att receptorn aktiveras när den binder till en specifik metabolit som bildas när levern bryter ned kolesterolet, 7α-25-DHC (7α,25-dihydroxy Cholesterol), vilket leder till ökad insulinfrisättning.
– Om vi på konstgjord väg kan aktivera receptorn kan det leda till utveckling av läkemedel för att stimulera insulinproduktionen hos individer med låga halter av kolesterolmetaboliten. En substans liknande kolesterolet 7α-25-DHC med förmågan att binda denna specifika receptor kan kan också ge betacellerna ett skydd och öka cellens motståndskraft mot den stress som ständigt höga sockernivårer utsätter betacellen.
Albert Salehi menar att fynden kan ha en annan viktig betydelse eftersom produktionen av insulin även hänger ihop med ökad hunger och fetma.
– Har man högt kolesterol så produceras den här specifika metaboliten och konsekvensen blir en ökad insulinfrisättning vilket leder till hungerkänsla, och äter man mer så går man upp i vikt. Personer med höga kolesterolhalter är ofta överviktiga eller feta.
– I teorin skulle man tvärtom kunna blockera receptorn från att binda till metaboliten och reglera ner insulinfrisättning och på så vis minska hungerkänsla, säger Albert Salehi.
Länk till publikationen:
Orphan G-protein coupled receptor 183 (GPR183) potentiates insulin secretion and prevents glucotoxicity-induced β-cell dysfunctionMolecular and Cellular Endocrinology,
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0303720719302941?via%3Dihub
Highlights
GPR183 is differentially expressed in diabetic/hyperglycemic human islets
GPR183 showed strong co-localization with insulin-producing cells in human islets.
siRNA silencing of GPR183 reduced the expression of proinsulin genes
Silencing of GPR183 impaired insulin secretion
7α-25-DHC potentiated insulin secretion and protected against glucotoxicity-induced β-cell damage of human islets.
Abstract
The expression and functional impact of most expression orphan G-protein coupled receptors (GPCRs) in β-cell is not fully understood. Microarray expression indicated that 36 orphan GPCRs are restricted in human islets, while 55 receptors overlapped between human islets and INS-1 cells. GPR183 showed higher expression in diabetic compared to non-diabetic human islets. GPR183 expression co-localized with β-cells while it was lacking in α-cells in human islets. The GPR183 agonist (7α-25-DHC) potentiated insulin secretion and protected against glucotoxicity-induced β-cell damage in human islets. Silencing of GPR183 in INS-1 cells decreased the expression of proinsulin genes, Pdx1, Mafa and impaired insulin secretion with a concomitant decrease in cAMP generation. Cultured INS-1 cells with 7α-25-DHC were associated with increased proliferation and expression of GPR183, INS2, PDX1, NeuroD, and INSR. In conclusion, the beneficial impact of GPR183 activation on β-cell function makes it a potential therapeutic target to prevent or reverse β-cell dysfunction.