BMJ artikel

190828 

HbA1clevel as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes Swedish population based cohort study

190828

https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4894

 

Kritik mot BMJ-artikeln från 12 barndiabetologer i Sverige

190909

https://dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/3148-bmj-studie-om-hba1c-barn-unga-kritiseras-redaktionen-for-nationella-riktlinjer-och-for-swediabkids-styrgrupp

 

Johnny Ludvigssons skrivelse (BMJ författare)

190928 

https://www.dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/3171-johnny-ludvigsson-gar-emot-svenska-barndiabetesriktlinjer-vill-ha-hogre-hba1c-som-behandlingsmal-debattinlagg

och Aldina Pivodics, Hans Wedels och Marcus Linds skrivelser (också BMJ författare)

190930

https://www.dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/3174-ingen-power-i-barndiabetologers-kritik-skriver-forfattarna-till-bmj-artikeln-om-hba1c-hos-barn-unga-och-njur-ogonkomplikationer

 

Kommentar 

För Referensgruppen för Nationella riktlinjer för barndiabetes och för Swediabkids/NDR Barn styrgrupp

Historiska data för svåra hypoglykemier kan inte användas som argument för att ändra HbA1c-mål för barn och unga med dagens moderna behandling av barndiabetetes, där >90% använder kontinuerlig glukosmätning. SWEDIABKIDS visar fortsatt sänkning av HbA1c utan ökning av svåra hypoglykemier.

Tack för era synpunkter och förklaringar.

Det är en mycket viktig frågeställning, som ni undersökt, dvs om det finns skillnader i komplikationer vid låga HbA1c-värden.

Det är riktigt att resultaten i den DCCT-artikel vi diskuterade inte är en jämförelse av de randomiserade grupperna, utan man ser på HbA1c vs. komplikationer i båda grupperna gemensamt eftersom komplikationsrisken beroende på HbA1c var likartad i båda grupperna. På så vis liknar Lind et al (här kallad BMJ) och DCCT-artiklarna varandra som observationsstudier. Det är betydligt fler patienter i BMJ Open-studien, men däremot har DCCT-studien hela upplägget av den randomiserade studien i bakgrunden, dvs noggrant urval av patienter, regelbunden follow-up med ögonbottenfoton var 3:e månad, HbA1c-värden månatligen i intensivgruppen, var 3:e månad i den konventionella gruppen över hela studiens varaktighet, C-peptid-nivåer (stimulerad C-peptid max 0,50 nmol/l). Ingen hypertoni eller hyperkolesterolemi. Förutom den studie vi tidigare refererade till (1) finns retinopatidata från EDIC publicerade i flera artiklar.

I BMJ-artikeln har enskilda kliniker satt diagnosen typ 1 diabetes utan att det är känt i detalj vilka kriterier som använts. Det fanns personer med HbA1c ned till 29 mmol/mol med 10-11 års diabetesduration och 34 mmol/mol med 12-13 års duration. HbA1c med 29 och 34 mmol/mol i medelvärde under så många års diabetes indikerar annan diagnos än typ 1 diabetes om inte mer specifik diagnostik dokumenterats. Både i Table 1 och Suppl table 1 finns range på diabetesduration från 0,0 år vilket talar för neonatal diabetes och inte typ 1 diabetes.

I DCCT finns baseline ögonbottenfoto och mikroalbuminuri, i BMJ vet vi inget om detta. Registreringsgraden för retinopati i registren är generellt inte optimal. Dessa begränsningar bör man ha med vid bedömning av resultaten.

Tidig försämring av retinopatin (3 steg eller mer) sågs i DCCT-studien hos 13,1% av patienterna i intensivgruppen vs. 7,6% i konventionell grupp (2). På lång sikt var prognosen god och endast 5 personer utvecklade svår retinopati som behandlades med gott resultat. I BMJ-artikeln finns ingen information om utveckling av HbA1c-nivån innan inklusion och det presenteras inga uppgifter om variation av HbA1c under uppföljningstiden. Tidig retinopati pga högt HbA1c innan patienten inkluderades i BMJ kan ha motiverat patienten till intensivare behandling med lågt HbA1c under åren som följer. En snabb sänkning av HbA1c kan ha förvärrat retinopatin till en svår sådan. PPDR/PDR/Laser retinopati förekom i BMJ bara i grupperna med de kortaste diabetesdurationerna vilket är anmärkningsvärt och borde verifieras med journaldata. Ett j-format samband mellan HbA1c-nivå och komplikationer skulle kunna förklaras av kvardröjande confounding factors relaterade till samtidig annan sjukdom. Total avsaknad av PPDR/PDR/Laser retinopati i grupperna med 12-13 och 14-15 års duration både med HbA1c 48-52 och <48 mmol/mol kan tolkas som att den goda metabola kontrollen kunnat reversera dessa komplikationer, annars skulle den svåra retinopatin troligen funnits även i grupperna med längre duration. 

Uppföljningstiden är för kort i både BMJ och DCCT för att kunna ge en långtidsprognos. I EDIC (uppföljningen av DCCT) med 30 års uppföljning utvecklades proliferativ retinopati efter i genomsnitt 22 år (3). Våra barn och ungdomar har betydligt längre tid än så framför sig.

I (4) är risken för att en patient utan retinopati utvecklar proliferativ retinopati inom 5 år 1,0% vid HbA1c 42 mmol/mol, 1,4% vid 48, 1,9% vid 53 och 2,5% vid 58 mmol/mol (resultatet taget från artikeln och medföljande web-kalkylator

https://extapps.bsc.gwu.edu/shinypub/edic/retinopathy/

Risken vid HbA1c 53 blir då 90% högre än vid 42 mmol/mol och 35% högre än vid 48 mmol/mol. Visserligen små siffror, men på 5000 ungdomar 13 år och äldre med diabetes i Sverige skulle detta innebära att 50 av dem riskerar proliferativ retinopati inom 5 år med HbA1c 42, 70 vid HbA1c 48 och 95 vid 53 mmol/mol.

VISS-studien hade 20-24 års uppföljning och ingen patient med ett HbA1c < 60 mmol/mol utvecklade proliferativ retinopati men nästan hälften av de med HbA1c < 50 mmol/mol hade simplexretinopati (5). Med fortsatt HbA1c på nivån 58 mmol/mol är risken för utveckling av svår retinopati inom 5 år för dessa patienter 2,5% enligt (4)och med 64 mmol/mol 3,5%, dvs inte försumbart över ett livsperspektiv.

Vad gäller ”any retinopathy” i Suppl table 2.1 i BMJ-artikeln, så är prevalensen i BMJ lägre i gruppen < 48 för alla durationsgrupper och även totalt (Table 2 i artikeln), dock icke signifikant. Konfidensintervallen är relativt omfångsrika för HbA1c <48 mmol/mol i subgrupperna, vilket talar för att skillnaden gentemot referensen är oklar och den blir bara signifikant i en enda jämförelse.

Lind et al skriver i kommentaren ”kategorin <6.5% vs 6.5%-6.9% som är vår huvudjämförelse för evaluering av låga gränsnivåer av HbA1c ” Med tanke på att syftet att studera komplikationer mellan låga HbA1c-nivåer fanns redan när studien designades hade man kunnat göra ett försök till powerberäkning utifrån (4), där visserligen inte syftet var att jämföra skillnaderna mellan HbA1c-värden - men dessa framkommer ändå i web-kalkylatorn https://www.stat.ubc.ca/~rollin/stats/ssize/b1.html

Statistikerna och Lind sammanfattar resultatet som: ”Ingen funnen skillnad vad gäller risken för att utveckla retinopati och nefropati för HbA1c nivåer <6.5%.”

Vi håller helt med om detta - och därmed kan inga slutsatser dras av denna studie i frågan om målnivå för HbA1c vad gäller risken för komplikationer.

Vi har redan kommenterat att den signifikanta ökningen av svåra hypoglykemier i BMJ-artikeln inte kan appliceras på dagens diabetesbehandling med tanke på den snabba ökningen av CGM-användning som nu är över 90% hos barn- och ungdomar. I artikeln står det visserligen "includes participants who used modern glucose lowering treatments”, men den tekniska utvecklingen är på en helt annan nivå idag. Patienterna i BMJ-artikeln började följas 1998 och då hade inte ens den första CGM-devicen introducerats i Sverige.

Den första svenska studien om CGM publicerades 2003 med 27 deltagare (6). En studie från de nordiska barnregistren som omfattade åren 2008 till 2012 med 8806 patienter och 29.715 personår (7) fann en klart minskad frekvens av svår hypoglykemi med den lägsta risken hos personer med HbA1c ≤50 mmol/mol (dock icke signifikant efter justering för kön, ålder och diabetesduration) och med tydlig trend till högre frekvens med högre HbA1c, dvs det motsatta resultatet mot BMJ.

Bierkebaek hade 1775 events hos 1087 patienter, dvs klart fler events och mer än dubbelt så många personår som BMJ. Slutsatsen från den studien är att man kan sänka HbA1c-målet till 50 mmol/mol eller lägre med hänsyn tagen till risken för svåra hypoglykemier. I BMJ-artikeln redovisas inga absoluta nivåer utom i tabell 3 där siffran 10,4% nämns, jämfört med 6,0 per 100 personår i Birkebaek-studien. I flow-chart finns inte redovisat hur urvalet av patienter till hypoglykemi-analys såg ut i BMJ. Det framgår inte om hypoglykemi-resultatet är justerat för samma variabler som i HbA1c-analyserna.

Det finns naturligtvis många andra aspekter på blodsockerkontrollen, och hjärnans utveckling hos små barn kan påverkas av dysglykemi. Tidigt ansåg man att det framför allt var svåra hypoglykemier som kunde orsaka en negativ utveckling (8), men senare data pekar på att det snarast är kronisk hyperglykemi som inverkar negativt (9). I en studie fann man att tillväxten av hippocampus inte skilde sig mellan barnen med och utan diabetes (10). Men man såg ett samband mellan långsammare tillväxt av hippocampus över 18 månader och högre HbA1c AUC (över 42 mmol/mol) samt större svängningar i blodsocker. Hjärnan tycks således i största möjliga utstäckning behöva normoglykemi för en optimal utveckling.

Sammanfattningsvis

ser vi inga skäl till att ändra målnivån för HbA1c i Sverige för barn och unga, men självklart skall målvärden individualiseras för varje familj med hänsyn till eventuell hypoglykemiproblematik.

Diabetesteamet bör personanpassa diabetesvården och hjälpa familjerna att göra den individuellt bästa anpassningen av varje barns hälsa och familjens livskvalitet på kort och lång sikt.

Vi ser fram emot en registeruppföljning av komplikationer under lång tid med dagens moderna diabetesbehandling och låga HbA1c-värden som inkluderar tillräckligt många patienter.

Referenser

  1. The DCCT Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes. 1996;45(10):1289–98.
  2. The DCCT Research Group. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Archives of Ophthalmology. 1998;116(7):874–86.
  3. Hainsworth DP, Bebu I, Aiello LP, Sivitz W, Gubitosi-Klug R, Malone J, et al. Risk Factors for Retinopathy in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study. Diabetes Care. 2019.
  4. Nathan DM, Bebu I, Lachin JM. Frequency of Evidence-Based Screening for Diabetic Retinopathy. N Engl J Med. 2017;377(2):195.
  5. Nordwall M, Abrahamsson M, Dhir M, Fredrikson M, Ludvigsson J, Arnqvist HJ. Impact of HbA1c, followed from onset of type 1 diabetes, on the development of severe retinopathy and nephropathy: the VISS Study (Vascular Diabetic Complications in Southeast Sweden). Diabetes Care. 2015;38(2):308-15.
  6. Ludvigsson J, Hanas R. Continuous subcutaneous glucose monitoring improved metabolic control in pediatric patients with type 1 diabetes: a controlled crossover study. Pediatrics. 2003;111(5 Pt 1):933-8.
  7. Birkebaek NH, Drivvoll AK, Aakeson K, Bjarnason R, Johansen A, Samuelsson U, et al. Incidence of severe hypoglycemia in children with type 1 diabetes in the Nordic countries in the period 2008-2012: association with hemoglobin A 1c and treatment modality. BMJ open diabetes research & care. 2017;5(1):e000377.
  8. Ryan C, Vega A, Drash A. Cognitive deficits in adolescents who developed diabetes early in life. Pediatrics. 1985;75(5):921-7.
  9. Marzelli MJ, Mazaika PK, Barnea-Goraly N, Hershey T, Tsalikian E, Tamborlane W, et al. Neuroanatomical correlates of dysglycemia in young children with type 1 diabetes. Diabetes. 2014;63(1):343-53.
  10. Foland-Ross LC, Reiss AL, Mazaika PK, Mauras N, Weinzimer SA, Aye T, et al. Longitudinal assessment of hippocampus structure in children with Type 1 Diabetes. Pediatr Diabetes. 2018.

För Referensgruppen för Nationella riktlinjer för barndiabetes och för Swediabkids/NDR Barn styrgrupp 

Annelie Carlsson, Gun Forsander, Anna-Lena Fureman, Lena Hanberger,Ragnar Hanås, Anna Olivecrona, Auste Pundziute-Lyckå,Ulf Samuelsson, Frida Sundberg, Stefan Särnblad, Karin Åkesson och Eva Örtqvist.

Corresponding author: Ragnar Hanås, överläkare och docent, Sahlgrenska Akademin, Intitutionen för kliniska vetenskaper, Göteborgs Universitet och Barn- och Ungdomskliniken, NU-sjukvården, Uddevalla Sjukhus, Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.

 

Nyhetsinfo

Ovan är inskickat till redaktionen som slutgiltigt svar på två olika debattinsändare från BMJ-författarna. Därmed avslutas debatten på detta forum kring aktuell BMJ artikel. 

www red DiabetologNytt