Svar till Barndiabetesläkare, www.dagensdiabetes.se
Mål för behandlingen av Typ 1 diabetes hos barn och ungdomar.
Artikeln HbA1clevel as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study (BMJ 28 aug 2019)
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4894
väcker intresse hos svenska barndiabetologer. Styrgruppen för barndiabetesregistret NDR barn/Swediabkids och från redaktionen för barndiabetesriktlinjer (gruppen nedan benämnd Hanås et al eftersom Hanås är corresponding author) har känt sig manade att ta avstånd från artikelns resultat.
Till skillnad från British Medical Journals editorial board och de internationella auktoriteter (ej anonyma) inom området som varit reviewers menar Hanås et al att vår artikel inte håller tillräckligt god vetenskaplig kvalité.
Studien har absolut brister. Den bygger på de svenska register, NDR och Swediabkids, som förvisso brukar framhållas som högkvalitativa register, till grund för ett antal vetenskapliga publikationer om Sveriges framgångsrika diabetesbehandling. Båda dessa register har givetvis brister, men får nog ändå anses höra till de bättre i världen. Man framhåller bristen på power, vilket är ett problem, även om drygt 10 000 patienter ger ganska stora undergrupper, och betydande möjligheter att finna rätt starka resultat. Uppföljningen anses alldeles för kort, och det är en svaghet, även om man nog inte bör vänta ytterligare 10-20 år för att dra slutsatser, utan rimligen bör försöka lära av de data som finns.
I argumenten emot studiens resultat används DCCT-studien, som totalt inkluderade 1441 selekterade patienter, varav 726 utan komplikationer, med 1-5 års duration när studien startade, i åldern 13-39 år. Dessa hade en uppföljning av 3-9 år, i medel 6,5 år, med HbA1c kring 53 mmol för den halva som fick intensiv behandling ( < 5% av patienterna uppnådde uppsatt mål, HbA1c < 43). På tal om power finns ingen möjlighet att säkert konkludera från DCCT-studien att HbA1c < 48 skulle vara säkrare eller bättre än HbA1c 48-52, och man skriver tydligt i den artikel som Hanås et al refererar till att det inte går att utala sig om proliferativ retinopati då antalet var för få.
Hanås et al hänvisar sedan till den överväldigande evidensen bakom NICE guidelines, och att sambanden med lågt HbA1c var kända för 30 år sedan. Svårt att veta vilka studier man syftar på då man inte anger en enda referens som styrker denna evidens, men man kan saga att både Stenostudien (Köpenhamn; n=30), Oslo-studien (n=45) och Stockholmsstudien (n=102) hade små material, som var tillräckliga för att visa att god metabol control minskar mikrovaskulära komplikationer, men där man inte kan jämföra effekten av < 48 kontra 48-52 i HbA1c. Hanås et al undviker att referera till hittills en av de få (den enda?) som följt en rimligt stor oselekterad patientgrupp (n=451) från debuten med HbA1c AUC ( den svenska VISS-studien; Diab Care 2015; Diab Care 2019). Jag utgår att man känner till att i den studien, med 18-24 års uppföljning, inte en enda patient med HbA1c < 60 mmol/mol utvecklat svår retinopati, och ingen med medel- HbA1c < 68 har fått makroproteinuri. ( I vår BMJ-studie uppträder svår mikroangiopati huvudsakligen vid HbA1c >70 mmol/mol).
Hanås et al visar en påtaglig oro för att våra BMJ-resultat skulle kunna leda till att man ifrågasätter svenska barndiabetologers beslut att följa NICE Guidelines där man således menar att patienter med Typ 1 diabetes bör ha HbA1c < 48 mmol/mol, till skillnad från ISPAD ( International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) som fortfarande anger HbA1c< 53 mmol/ mol som mål, i likhet med målen för vuxna patienter i Sverige. Orsaken till denna oro är oklar, men är säkert inte en oro för att Sverige skulle kunna förlora sin position som landet med lägst HbA1c hos barn med Typ 1 diabetes, utan en oro baserad på ren omtanke om barnens bästa.
Målsättningen med behandlingen
Målsättningen med behandlingen bör vara att ge våra barn med Typ 1 diabetes ett så fint liv som möjligt. Det betyder ett långt liv utan varken allvarliga akuta komplikationer (hypoglykemi eller keto-acidos) eller sena komplikationer (mikro- och makroangiopati, neuropati,) som påverkar organens funktion eller leder till ökad mortalitet. Ett gott liv betyder god livskvalité för både barn och barnets familj.
I första hand bör siktet vara inställt på att bota sjukdomen, men när det inte går, att i varje fall bevara kvarvarande insulinsekretion, eftersom detta är ett viktigt sätt att både undvika allvarliga komplikationer och få bättre blodsockerbalans med mindre intensiv behandling. Med god egen insulinsekretion kan patienter mycket väl ha HbA1c < 40 mmol/mol utan några problem med hypoglykemier och utan överansträngande behandling. Men utan egen insulinsekretion ökar risken för svår hypoglykemi vid lågt HbA1c, och vi såg i vår BMJ-studie en linjär riskökning av svår hypoglykemi vid sjunkande HbA1c. Patienter med HbA1c < 48 hade 34% högre frekvens av svår hypoglykemi än patienter med HbA1c 48-52, vilket är allvarligt. Vi vet att hypoglykemi kan leda till dödsfall , förvisso extremt sällsynt i barnaåren även om enstaka fall beskrivits även i Sverige (Hanås, Ludvigsson, Ped Diabetes 2006), medan däremot dödsfall i hypoglykemi inte är lika ovanligt redan i 20-30-årsåldern. Med aktiv framgångsrik behandling minskar sambandet mellan HbA1c och svår hypoglykemi (Nordfeldt, Ludvigsson Diab Care 1997) och det finns anledning att hoppas på att risken på sikt minskar ytterligare med modern teknik. Men baserat på de studier som finns hittills kan man inte blunda för riskerna. Modern behandling har ju dessutom haft en tendens att öka risken för ketoacidos (gäller både pump, och SGLT2-hämmare) och i Finland har man under modern tid sett en snarast ökande mortalitet bland unga patienter med Typ 1 diabetes .
Vi har i Linköping under decennier arbetat aktivt för att undvika sena komplikationer och var först i världen med att visa att det är möjligt att förebygga svår nefropati, och efterhand även svår retinopati i en oselekterad patientpopulation ( NEJM 1994, Diabetologia 2004, Ped Diab 2009). Men det kräver en mycket aktiv behandling som för en del patienter och anhöriga riskerar minska livskvalitén och det är därför viktigt att veta hur stränga krav som behövs för att undvika komplikationer. Därför startade vi VISS-studien där alla 451 Typ 1 diabetespatienter som debuterade < 35 års ålder 1983-87 i Sydöstra sjukvårdsregionen följts kontinuerligt, prospektivt med HbA1c. HbA1c AUC har analyserats och komplikationsutveckling har följts med standardiserade metoder. Resultatet, som nämnts ovan, bedöms uppenbarlingen inte ha tillräcklig tyngd av Hanås et al. utan att ange någon studie som visar motsatta resultat.
För att ligga med marginal från dessa gränsvärden har det förefallit värdefullt med ett målvärde < 53, men att ha så lågt HbA1c år efter år utan egen insulinsekretion kräver mycket intensiv behandling. I uppmärksammade studier visade Lindström et al (Acta Paed 2010, 2011 och “Mission Impossible” J Pediatr Nurs. 2017) att ca 40% av mammor till barn med Typ 1 diabetes, under tidsepoken då HbA1c-målet var satt till < 53, uppfyllde kriterierna för utbrändhet, och att symtomen var mer uttalade hos de mammor vars barn hade lägre HbA1c. Detta är oroväckande och i media (och på kliniken) beskriver en del föräldrar hur de ibland varannan timme även nattetid följer sina barns blodsocker med korrektioner av blodsockret , antingen med insulin eller med druvsocker. Mot den bakgrunden och målsättningen att ge våra barn och deras anhöriga så god livskvalité som möjligt så är det relevant att studera om HbA1c alltid behöver ligga < 48 enligt de senare riktlinjerna, med åtföljande besvikelse och stress hos alla de som inte uppnår resultatet trots intensiv insats, och vilka fördelar < 48 har i jämförelse med HbA1c 48-52. I BMJ-studien baserat på våra svenska register visade det sig då att risken för mikroangiopati inte minskade i gruppen < 48 i förhållande till gruppen med HbA1c 48-52,medan däremot frekvensen svår hypoglykemi var 34% högre. Att vi sedan fann ett antal patienter i gruppen med HbA1c < 48 med preproliferativ retinopati eller värre (Odds ratio 3,2; p= 0.053) och även ökad frekvens av patienter med makroproteinuri ( OR 2.47; p= 0.17) vågar vi inte dra tyngre slutsatser av, även om man inte helt kan utesluta att upprepade svängningar i området för låga blodsockervärden skulle kunna vara skadligt.
Våra patienter har rätt till den bästa vården!
Mot bakgrund av våra resultat är det relevant att väcka diskussionen om de för två år sedan införda rekommendationerna att barn med typ 1 diabetes bör ha HbA1c < 48. Det är givetvis ingen tävling och heller inget självändamål att ha så lågt HbA1c som möjligt, utan målsättningen med behandlingen bör vara den som nämnts ovan. Patienterna ska ha rätt till alla de moderna hjälpmedel som står till buds (glucossensorer, monitoreringssystem, moderna pumpar eller moderna pennor, de bästa insulinsorter som utvecklas etc) och de bör ha rätt att ingå i försök att förbättra sin insulinsekretion och i bästa fall bli botade. Diabetesteamen ska vara tillräckligt bemannade med kompetenta diabetessköterskor, diabetesläkare, dietister, psykologer och kuratorer, och patienter ska självklart aldrig behöva vänta i flera månader på att träffa kompetent personal vilket olyckligtvis lär förekomma vid vissa kliniker. Behövs sluten vård ska den ges utan att snegla på kortast möjliga vårdtider för att spara pengar (eller för kunna vara stolta över kortaste vårdtider!?).
Alldeles för ofta möts vi inom barndiabetesvården av argument om att vården kostar för mycket, vilket är absurt när vi talar om den vanligaste, obotliga, allvarliga, livshotande, ibland dödande sjukdomen som drabbar barn och ungdomar. Men det åligger givetvis barndiabetesteamen att använda alla tillgängliga resurser till att nå evidensbaserade adekvata mål, god livskvalité hos bade barn och anhöriga, utan varken akuta eller sena komplikationer, ett bra och långt liv “med” diabetes men inte “för“ diabetes.
Referenser
Declining incidence of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus.
Bojestig M, Arnqvist HJ, Hermansson G, Karlberg BE, Ludvigsson J.
N Engl J Med. 1994 Jan 6;330(1):15-8
Glycemic control and prognosis in type I diabetic patients with microalbuminuria.
Bojestig M, Arnqvist HJ, Karlberg BE, Ludvigsson J.
Diabetes Care. 1996 Apr;19(4):313-7
Severe hypoglycemia in children with IDDM. A prospective population study, 1992-1994.
Nordfeldt S, Ludvigsson J.
Diabetes Care. 1997 Apr;20(4):497-503
Kullberg CE, Abrahamsson M, Arnqvist HJ, Finnström K, Ludvigsson J; VISS Study Group.
Diabet Med. 2002 Nov;19(11):924-31
Nordwall M, Bojestig M, Arnqvist HJ, Ludvigsson J.
Diabetologia. 2004 Jul;47(7):1266-1272. doi: 10.1007/s00125-004-1431-6
Nordfeldt S, Ludvigsson J.
J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Jan;18(1):83-91
Hyllienmark L, Maltez J, Dandenell A, Ludvigsson J, Brismar T.
Diabetologia. 2005 Mar;48(3):412-9
Hypoglycemia and ketoacidosis with insulin pump therapy in children and adolescents.
Hanas R, Ludvigsson J.
Pediatr Diabetes. 2006 Aug;7 Suppl 4:32-8
Nordwall M, Arnqvist HJ, Bojestig M, Ludvigsson J.
Pediatr Diabetes. 2009 May;10(3):168-76. doi: 10.1111/j.1399-5448.2008.00472
Nordwall M, Abrahamsson M, Dhir M, Fredrikson M, Ludvigsson J, Arnqvist HJ.
Diabetes Care. 2015 Feb;38(2):308-15. doi: 10.2337/dc14-1203
Nordwall M, Fredriksson M, Ludvigsson J, Arnqvist HJ.
Diabetes Care. 2019 Apr;42(4):609-616. doi: 10.2337/dc18-1950.
Johnny Ludvigsson, barndiabetesläkare, Linköping
Insänd till redaktionen för publikation på www.dagensdiabetes.se
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt
_____________________
Svar till Barndiabetesläkare, www.dagensdiabetes.se
Design- och statistiska kommentarer till den nyligen kritiserade artikeln i BMJ ang HbA1c nivåer och dess inverkan på långtidskomplikationer
Artikeln HbA1clevel as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study (BMJ 28 aug 2019)
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4894
har nyligen kritiserats av styrgruppen för barndiabetesregistret NDR barn/Swediabkids och från redaktionen för barndiabetesriktlinjer (benämns nedan som Hanås et al).
I sin text har Hanås et al tagit upp flera studiedesign- och statistiska spörsmål, där vi här nedan besvarar och förhoppningsvis reder ut de uppstådda frågetecken.
Power = Statistisk styrka
Att räkna på statistisk styrka inför uppstarten av en klinisk randomiserad studie (RCT=clinical randomized trial), där som antyds av namnet patienterna/individerna randomiseras till att stå på exempelvis preparat A eller B vars effekt och säkerhet ska evalueras, är absolut nödvändigt och förväntas, både ur ett statistiskt, etiskt, säkerhets-, och studiekostnadsperspektiv.
Det statistiska perspektivet är att man vill försäkra sig om att det antal individer som man inkluderar i studien skall vara tillräckligt för att kunna påvisa de på förhand bestämda och i studieprotokollet beskrivna förväntade effekterna för att kunna konfirmera studiens primära utfall. En stickprovs-/powerberäkning baseras på antagande om den effekt man förväntas uppnå samt variabiliteten för effekten.
Vår BMJ studie är inte en RCT. Vår BMJ studie är en observationell kohortstudie baserad på nationell population av barn och vuxna med diagnosticerad typ 1 diabetes från 1998 och framåt i NDR registret och från 2000 och framåt i Swediabkids.
I vår observationella studie hade vi som syfte att evaluera följande:
- Att förstå bättre relationen mellan HbA1c nivåer och mikrovaskulära komplikationer, genom att använda barn- och vuxenregister i Sverige. Individerna var uppföljda vad gäller retinopati och nefropati 8-20 år från diagnosen.
Dvs, ingen på förhand bestämd hypotes var satt utan studien var tänkt att vara deskriptiv angående dessa relationer, då det krävs stora stickprov för att kunna studera en komplikation som utvecklas under lång exponeringstid och visar på låg incidens för vissa subgrupper. Just jämförelsen av HbA1c subgrupperna <48 mmol/mol (6.5%) vs 48-52 mmol/mol (6.5-6.9%) vad gäller långtidskomplikationer har inte tidigare studerats, inte heller inom DCCT studien, varför inget antagande av effekten kunde användas i en power-beräkning. En RCT med så många individer och så lång uppföljning skulle i praktiken inte vara möjlig, varför våra svenska register är en stor tillgång och nödvändighet för att överhuvudtaget kunna studera den här typen av frågeställningar.
Kortfattat, då studien är epidemiologisk och observationell, beskrivande och först med att studera just dessa frågeställningar, har ingen power- eller stickprovsberäkning varit gjord, utan kunskapen från denna studie är tänkt att användas i framtida studieplanering.
BMJ studiens konklusioner
Konklusionerna i BMJ studien vad gäller låga HbA1c nivåer är följande:
- Ingen funnen skillnad vad gäller risken för att utveckla retinopati och nefropati för HbA1c nivåer <6.5% (<48 mmol/mol) jämfört med 6.5%-6.9% (48-52 mmol/mol). Det förklaras av:
- Justerat odds-ratio (OR) för retinopati 0.77 (95% CI 0.56 to 1.05), p=0.10, dvs ej signifikant
- Justerat OR för mikro-/makroalbuminuria 0.98 (95% CI 0.60 to 1.61), p=0.95, dvs ej signifikant
- Ökad risk för svåra hypoglycemier för kategorin <6.5% (<48 mmol/mol) jämfört med 6.5%-6.9% (48-52 mmol/mol) som stöds av:
- Justerad relativ risk (RR) av 1.34 (95% CI 1.09 to 1.64), p=0.005, dvs signifikant 34% högre risk att utveckla svåra hypoglycemier med HbA1c <6.5% jämfört med 6.5%-6.9%, där analysen är gjord på alla individer för vilka vi har tillgång till data på hypoglycemier från 2008 och framåt. Denna effekt är ännu starkare när framtagen på just de individer som ingår i analyserna av retinopati/nefropati, RR 2.10 (95% CI 1.32 to 3.34), p=0.002, dvs signifikant 110% högre risk för att utveckla svåra hypoglycemier med HbA1c <6.5% jämfört med 6.5%-6.9%.
- Att notera för dessa analyser är också att de baseras på data från 2008 och framåt dvs på en modern kohort av de individer som också ingår i analysen av retinopati/nefropati.
- För individer med HbA1c nivåer <6.5% (<48 mmol/mol), läkarna skall fokusera på att undvika frekventa hypoglycemier och uppnå god diabetesrelated livskvalité, eller alternativt öka target nivån till 6.5%-6.9% (48-52 mmol/mol). Detta baseras på följande:
- Den påvisade höga ökade risken på hypoglycemier för HbA1c <6.5% enligt ovan
- Dessutom har numeriskt högre risker observerats både vad gäller PPDR/PDR/Laser (justerat OR 3.29 [95% CI 0.99 to 10.96], p=0.05), PDR/Laser (justerat OR 2.48 [95% CI 0.71 to 8.62], p=0.15), samt macroalbuminuria (justerat OR 2.47 [95% CI 0.69 to 8.87], p=0.17). Dessa analyser baseras på väldigt liten andel individer med komplikation (~5-8 komplikationer per kategori) även om kategorierna innehåller många individer (682 individer för <6.5% och 1081 individer för 6.5%-6.9%), varför dessa resultat inte är omnämnda i konklusionen men presenterade i resultaten.
- Samt, den icke påvisade fördelen vad gäller utveckling av retinopati/nefropati för kategorin <6.5% (<48 mmol/mol) vs 6.5%-6.9% (48-52 mmol/mol) enligt ovan.
Jämförelse med DCCT studien och dess publicerade artikel: The Absence of a Glycemic Threshold for the Development of Long-Term Complications: The Perspective of the Diabetes Control and Complications Trial, Diabetes, Vol. 45, October 1996.
Hanås et al skriver följande och hänvisar till den ovan nämnda DCCT studien och refererar till 2 figurer från den publikationen:
I DCCT-studien drogs slutsatsen: ”For each 10% reduction in HbA1c, such as from 9 to 8.1% or from 7 to 6.3, there was a constant 39% reduction in risk.” och “We searched for evidence of a significant change point or a threshold for microalbuminuria and sustained retinopathy over the range of HbA1c from 6.0 to 9.9% in increments of 0.1%, and found none.” Således finns resultat från en randomiserad studie som klart visar att frekvensen komplikationer minskar ända ner till 42-48 mmol/mol (DCCT Research Group).
Det är viktigt att notera att de jämförelser som görs i DCCT artikeln från 1996 inte är randomiserade. Man jämför HbA1c-nivåer mot komplikationer med en observationell studiedesign, dvs med samma metodik som i vår aktuella studie. Om man i DCCT analyserna dessutom hade justerat för diabetes duration hade man kunnat öka precisionen av skattningarna i kurvorna. Patienter hade olika lång diabetesduration vid ingång i studien och olika lång uppföljning i studien.
Vi har följande fakta för DCCT och BMJ studien:
- Antal individer
- DCCT studien inkluderade 1441 individer som ingick i dessa analyser (Bara hälften följdes från diagnos eller strax därefter och framåt = primary prevention cohort)
- BMJ studien inkluderade 10398 individer (samtliga följdes från diagnos eller strax därefter).
- Antal retinopati events
- DCCT studien i den omtalade publikationen delade upp de 1441 i 12 lika stora kohorter, dvs varje kohort innehöll ~120 individer. Det är inte helt klart från texten, men efter jämförelse av olika figurer och angivna siffror kommer vi fram till att antal retinopatikomplikationer är ~5-10 av dessa 120 för de observerade kohorterna angivna vid ungefär 6.5% (~48 mmol/mol) och ungefär 6.9% (~52 mmol/mol) i de refererade figurerna. Vi har dessutom inte tillgång till exakta intervall för de 12 utvalda kategorierna.
- BMJ studien hade 75/681 (14.7%) individer med retinopati events i <6.5% och 159/1081 (11.0%) individer med retinopati events i kategorin 6.5%-6.9%.
Således baseras den linjära effekten i DCCT studien från 1996 av relationen mellan hazard rate för retinopati och HbA1c nivåer på ett lågt antal individer och ett lågt antal events. Man kan dessutom till och med ifrågasätta den linjära relationen när granskad i log-skalan (dvs den ursprungliga skalan där beräkningarna är gjorda), se figur 2A (retinopati) och 3A (mikroalbuminuria) nedan.
Vi menar inte att linjära anpassningar av värden likt dessa som är publicerade i den omtalade DCCT publikationen inte stämmer, det beror naturligtvis på vad man är intresserad av att studera. För en beskrivning av en medelskattning över alla HbA1c värden skulle denna analys mycket väl kunna ge en alldeles tillräcklig information. Vi menar däremot att om vår frågeställning är att evaluera effekten av HbA1c nivåer för just dessa låga intervall, <6.9%, med förväntat lågt antal events att en ’tvingad’ linjär anpassning som är för det mesta styrd av effekterna i de intervall där majoriteten av eventen sker inte är en optimal hantering av data för den efterfrågade analysen.
Dessutom har DCCT studien i denna publikation inte jämfört specifikt andel events inom kategorin <6.5% vs 6.5%-6.9% som är vår huvudjämförelse för evaluering av låga gränsnivåer av HbA1c.
Figur 2A och 3A från publikationen The Absence of a Glycemic Threshold for the Development of Long-Term Complications: The Perspective of the Diabetes Control and Complications Trial, Diabetes, Vol. 45, October 1996.
2A visar absoluta risker för retinopati (hazard rate per 100 personår) och anpassad linjär kurva för log(hazard rate) vs log(HbA1c).
3A visar motsvarande information som figur 2A men för mikroalbuminuria.
2A–Retinopati med tillagda röda heldragna linjer mellan observerade punkter
3A–Mikroalbuminuria med tillagda röda heldragna linjer mellan observerade punkter
Sammanfattningsvis anser vi fortfarande att de publicerade konklusionerna i vår BMJ studie, HbA1c level as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study, är baserade på välgrundade resultat framtagna på en kohort som är både större och längre uppföljd än tidigare publicerade studier och är dessutom tolkade med försiktighet.
Vi är naturligtvis öppna för vidare diskussion kring dessa frågor.
Aldina Pivodic, Statistiker
Hans Wedel, Professor emeritus
Marcus Lind, Professor i diabetologi vid GU