Det är den stora och långvariga studien Diabetes Prevention Program (DPP) som publicerar den senaste uppföljningen i tidskriften Diabetes Care.
Ansvarig författare till publikationen, David M. Nathan vid Diabetes Center, Massachusetts General Hospital i Boston, konstaterar nöjt i en intervju med Medscape:
- Inte bara tre år, eller tio år, vilket vi tidigare rapporterat. Utan 15 års uppskov från diabetes. Det kallar jag en riktigt kraftfull effekt.
Välkänt läkemedel
DPP:s ursprungliga studie pågick åren 1996-2001. I den deltog drygt 3 200 personer med hög risk att insjukna i typ 2 diabetes. De lottades till att antingen ingå i ett program för livsstilsförändringar, eller metformin 850 milligram två gånger om dagen eller placebobehandling. Resultaten var så positiva, i synnerhet i gruppen som behandlades med metformin, att en uppföljning tog vid, Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). Uppföljningen startade 2002 och pågår fortfarande.
I den jämförs resultaten av hur många som insjuknar i typ 2 diabetes mellan de som har behandlats med metformin eller med placebo.
Resultaten efter 15 år visar att metformintabletter två gånger om dagen jämfört med placebo minskade risken för att insjukna i typ 2 diabetes med 17 procent.
Det är ett kraftfullt resultat och om det skulle användas i den kliniska vardagen skulle mängder av högriskpatienter under lång tid undgå diagnosen.
Prediabetes
- Metformin är ett mycket säkert, billigt läkemedel som tolereras av de flesta patienter. Det är verkligen en av de få läkemedel i världen som det är meningsfullt att använda till att förebygga typ 2 diabetes just därför att vi vet så mycket om det och att det har använt under så lång tid. Därför vi valde just metformin i den här studien, säger David M. Nathan entusiastiskt.
Särskilt stor gynnsam effekt hade drogen på kvinnor som tidigare hade haft diabetes under graviditeten. Även de som hade något förhöjda glukosnivåer, det som ibland kallas för prediabetes, när studien startade fick en kraftfull positiv effekt. Det är känt sedan länge att båda de grupperna löper stor risk att senare i livet insjukna. I äldre åldersgrupper var metformin inte lika effektivt.
Behandling
Metformin har få och lindriga biverkningar. De flesta tolererar medlet bra. Metformin är billigt, en dygnsdos kostar knappt en krona. Med alla dessa fördelar – varför får inte alla som är kända för att vara i riskzonen att insjukna i typ 2 diabetes en förebyggande behandling med metformin?
Frågan är komplex och diskussionen om behandling med läkemedel dyker upp då och då. En diskussion där fördelar och nackdelar noga måste övervägas och där det är uttrycket ”pre” som krånglar till diskussionen. Prediabetes är inte en sjukdom utan precis som beteckningen säger ett förstadium till sjukdom.
Nytt gränsvärde för typ 2 diabetes
För 20 år sänktes gränsen för blodsocker när diagnosen typ 2 diabetes skulle kunna fastställas. Detta för att tidigare kunna behandla de komplikationer man visste började utvecklas i många fall flera år före diagnosen.
- De nya kunskaperna krävde ett nytt gränsvärde, förklarade professor Leif Groop som var med i den internationella expertkommitté vilken utarbetade det nya diagnoskriteriet.
- Det är självklart att vi ska agera när det finns behandling att ge och vi vet att vi kan skydda människor från att skadas av sin sjukdom, konstaterade Leif Groop.
Precis vad vi vill ha
David M. Nathan skulle gärna se en ny policy när det gäller att tidigare sätta in metforminbehandling vid hög risk för typ 2 diabetes.
- Prediabetes är inte godkänt för behandling och eftersom medlet inte längre är patentskyddat är det osannolikt att ett läkemedelsföretag, till stora kostnader, skulle försöka införa den indikationen. Det finns inga stora pengar att tjäna på metformin längre, säger han och fortsätter.
- Å andra sidan, de få biverkningarna och den låga kostnaden för läkemedlet skulle göra det till högst önskvärt att använda för att förebygga diabetes. Vi förebygger ju hjärt-kärlsjukdom med att förskriva blodtryckssänkande och blodfettssänkande läkemedel. Vad är skillnaden med typ 2 diabetes? Ingen skillnad alls, menar jag.
David M. Mathan berättar för Medscape att det finns en opinion i USA för metformin som ett förebyggande medel.
- Om fler studier bekräftar våra resultat skulle det kunna bli precis vad vi vill ha - ett effektivt läkemedel som inte kostar mer än en struntsumma.
Från www.diabetespoprtalen.se Thord Ajanki
Publiceras med tillstånd av www och förf
Länk till publikationen:
http://care.diabetesjournals.org/content/42/4/601
Long-term Effects of Metformin on Diabetes Prevention: Identification of Subgroups That Benefited Most in the Diabetes Prevention Program and Diabetes Prevention Program Outcomes Study
Diabetes Prevention Program Research Group*
Abstract
OBJECTIVE We examined the effects of metformin on diabetes prevention and the subgroups that benefited most over 15 years in the Diabetes Prevention Program (DPP) and its follow-up, the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).
RESEARCH DESIGN AND METHODS During the DPP (1996–2001), adults at high risk of developing diabetes were randomly assigned to masked placebo (n = 1,082) or metformin 850 mg twice daily (n = 1,073). Participants originally assigned to metformin continued to receive metformin, unmasked, in the DPPOS (2002–present). Ascertainment of diabetes development was based on fasting or 2-h glucose levels after an oral glucose tolerance test or on HbA1c. Reduction in diabetes incidence with metformin was compared with placebo in subgroups by hazard ratio (HR) and rate differences (RDs).
RESULTS During 15 years of postrandomization follow-up, metformin reduced the incidence (by HR) of diabetes compared to placebo by 17% or 36% based on glucose or HbA1c levels, respectively. Metformin’s effect on the development of glucose-defined diabetes was greater for women with a history of prior gestational diabetes mellitus (GDM) (HR 0.59, RD −4.57 cases/100 person-years) compared with parous women without GDM (HR 0.94, RD −0.38 cases/100 person-years [interaction P = 0.03 for HR, P = 0.01 for RD]). Metformin also had greater effects, by HR and RD, at higher baseline fasting glucose levels. With diabetes development based on HbA1c, metformin was more effective in subjects with higher baseline HbA1c by RD, with metformin RD −1.03 cases/100 person-years with baseline HbA1c <6.0% (42 mmol/mol) and −3.88 cases/100 person-years with 6.0–6.4% (P = 0.0001).
CONCLUSIONS Metformin reduces the development of diabetes over 15 years. The subsets that benefitted the most include subjects with higher baseline fasting glucose or HbA1c and women with a history of GDM.
From the article
Introduction
The Diabetes Prevention Program (DPP) (1) and its follow-up, the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) (2,3), have demonstrated the beneficial effects of the diabetes medication metformin to reduce the risk of developing diabetes. The DPP was conducted in a cohort at high risk for the development of diabetes on the basis of having impaired glucose tolerance, elevated fasting glucose levels, and being at least overweight. In the original DPP trial, analyzed after an average of 2.8 years of follow-up, metformin was of particular benefit in those persons who at baseline had higher fasting glucose levels (110–125 vs. 95–109 mg/dL) or a BMI ≥35 kg/m2 (vs. 24 to <35 kg/m2) (1). In addition, women with a self-reported history of gestational diabetes mellitus (GDM) had a greater benefit from metformin than parous women without such a history (4).
Whether metformin should be used for diabetes prevention requires a careful balance of benefits and risks. The American Diabetes Association has endorsed its use for this purpose, recommending that “metformin therapy for prevention of type 2 diabetes should be considered in those with prediabetes, especially for those with BMI ≥35 kg/m2, those aged <60 years, women with prior gestational diabetes mellitus, and/or those with rising A1C despite lifestyle intervention” (5).
To inform the discussion regarding metformin for prevention, we have analyzed the 15-year results from DPP/DPPOS to determine the longer-term effects of metformin on diabetes prevention and, in particular, prevention in the subgroups that appeared to benefit most from metformin during the DPP. Since glycated hemoglobin (HbA1c) levels are increasingly used to identify persons at risk for or with diabetes (6), rather than fasting glucose and glucose tolerance testing as was used in DPP/DPPOS, we analyzed the effects of metformin on diabetes development in subgroups, as described above, using HbA1c values, applied post hoc, as well as glucose-based diagnostic levels to diagnose diabetes (7).
Conclusions
Previous analyses of the original DPP data supported a particularly powerful effect of metformin in subgroups defined by higher fasting glucose levels, higher BMI, and a history of GDM, when evaluated by percent risk reduction, i.e., the HR for metformin compared with placebo. These results prompted the American Diabetes Association (5), among others (12–16), to suggest that metformin be considered in the prevention of diabetes in people at high risk. The American Diabetes Association specifically recommended that metformin be considered in those subgroups that it concluded had the greatest relative benefit with metformin in the DPP. This recommendation is further supported by the demonstrated cost savings of metformin in diabetes prevention (17).
Examining treatment interactions in terms of the heterogeneity of HRs does not give the full picture needed to decide which sets of persons are likely to derive more or less benefit from the intervention. One should also consider the absolute differences in incidence rates among groups, i.e., RDs. Under homogeneity of treatment effects on HRs, the RDs (metformin vs. placebo) are greater in groups with higher underlying rates and lower in groups with lower underlying rates. For example, in a subgroup with a very low rate of progression to disease, there is little room for improvement in absolute rates even if the HR produced by the treatment is the same as in the high-risk groups. The strongest example of this in the current study is the interaction of baseline HbA1c with diabetes when the outcome is defined by HbA1c(Table 1 and Fig. 1B). There is no heterogeneity using the HR (HRs of 0.61 and 0.63 in the low and high baseline HbA1c groups, respectively), but the treatment effects on an absolute scale differ substantially (RDs due to metformin = −1.03 and −3.88 cases/100 person-years in the two groups, respectively, interaction P = 0.001). By this measure, public health treatment decisions regarding the use of metformin in patients with prediabetes should prioritize those with higher baseline HbA1c.
We observed differences in the absolute rates of diabetes development using glucose-defined versus HbA1c-defined diabetes. During DPP/DPPOS, most diabetes development was diagnosed based on the 2-h glucose level in the OGTT. HbA1c was not yet a generally accepted method of diagnosis during the DPP study period, and we considered it a diabetes-defining outcome only in post hoc analyses. The OGTT, fasting glucose levels, and HbA1c measure different aspects of glucose metabolism. The 2-h glucose level largely reflects glucose disposal into the insulin-sensitive peripheral tissues, predominantly muscle, while the fasting glucose level and HbA1c are measures of hepatic glucose output and overall mean glycemia, respectively. Metformin is known to have its major effects by reducing hepatic glucose production, thereby lowering overnight glycemia and fasting glucose (18), the latter an important contributor to the HbA1c. These effects are consistent with the relatively greater effect of metformin on HbA1c-defined diabetes that we have shown here, including among subgroups that showed somewhat less beneficial effects with glucose-defined diabetes.
Whether the glucose-based results or HbA1c-based results should be given greater credence is complicated. On the one hand, glucose-based results were used for eligibility and outcomes during the study and the selection of participants with baseline HbA1c <6.5% (48 mmol/mol) for the current analyses was performed post hoc. Thus, the participants in our analysis represent a subset of those first selected based on their glucose-defined prediabetes, with HbA1c criteria applied subsequently. This adversely affects the generalizability of the HbA1c results and represents the major limitation of these analyses. On the other hand, in many countries, OGTTs are not used routinely for the identification of persons at high risk for diabetes or with diabetes. Therefore, the HbA1c results may be more clinically relevant.
In summary, regardless of the means by which diabetes is diagnosed, the long-term effects of metformin on diabetes development in DPP/DPPOS suggest that metformin remains effective in this cohort. We have identified specific subgroups where metformin’s effect was enhanced, namely, those with higher baseline fasting glucose or HbA1c and women reporting a history of GDM. These results should help to prioritize those groups at high risk of developing diabetes who will benefit most from being treated with metformin. The conclusions regarding HbA1cmust be considered carefully, as our original eligibility and diabetes development criteria were based on glucose and not HbA1c criteria. Continuing the follow-up for other outcomes, including incidence of microvascular disease, cancer, and cardiovascular disease, will provide information on other putative long-term benefits of metformin and whether they are homogeneous across subgroups.
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt