Nyupptäckt mekanism kan leda till förbättrad blodsockerkontroll 

Pressmeddelande  

Många diabetespatienter har inte bara problem med sitt insulin utan även med frisättningen av hormonet glukagon. Forskare vid Uppsala universitet har nu upptäckt en reglermekanism som i förlängningen kan leda till nya möjligheter att förbättra blodsockerkontrollen hos dessa patienter. Forskningen presenteras i den vetenskapliga tidskriften Diabetologia.

Hormonet glukagon, som frisätts från bukspottkörtelns alfaceller, spelar en livsviktig roll för kroppens blodsockerreglering. Normalt hämmas frisättningen av glukagon när blodsockerkoncentrationen stiger efter en måltid. När koncentrationen så småningom sjunker så frisätter alfacellerna åter glukagon som i sin tur stimulerar levern att frigöra socker till blodbanan. På så sätt förhindras att blodsockret når farligt låga nivåer mellan måltider eller vid svält. 

Glukagon fungerar på många sätt som en motpol till det mer välkända hormonet insulin, som är blodsockersänkande och som frisätts i otillräckliga mängder vid diabetes. Många diabetespatienter har emellertid störningar även i glukagonfrisättningen. Ofta stimuleras frisättning av glukagon efter måltid, vilket bidrar till att förvärra diabetikernas redan höga blodsockernivåer. Å andra sidan frisätter alfacellerna inte tillräckligt med glukagon när blodsocker sjunker till låga nivåer, vilket kan vara livshotande hos insulinbehandlade diabetiker.

Trots glukagonets livsviktiga funktion är det inte känt hur frisättningen regleras av blodsockret. Genom att använda avancerade mikroskopitekniker för att mäta olika signalämnen i alfacellerna har Uppsalaforskare upptäckt en ny reglermekanism. 

Frisättningen av nästan alla hormoner utlöses när koncentrationen av kalciumjoner ökar innanför cellmembranet. I alfacellerna är dock kalciumnivåerna förhöjda oavsett om sockerkoncentrationen är låg eller hög. Så även om kalcium är nödvändigt för att glukagon skall kunna frisättas verkar det vara en annan signal som styr hur mycket av hormonet som släpps ut. 

När forskarna mätte signalämnet cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), som inte själv kan stimulera hormonfrisättning men som förstärker kalciumjonernas effekt, upptäcktes att socker påverkar cAMP-nivåerna i alfacellerna på ett sätt som överensstämmer med glukagonfrisättningen.

Genom att fixera cAMP-koncentrationen på en konstant hög nivå i cellerna kunde den reglerande effekten av socker på glukagonfrisättningen förhindras. Upptäckten att blodsockret styr frisättningen av glukagon genom direkta effekter på alfacellernas cAMP-nivåer är betydelsefull eftersom den kan leda till nya möjligheter att förbättra blodsockerkontrollen hos diabetespatienter. 

För mer information, kontakta professor Anders Tengholm, Institutionen för medicinsk cellbiologi, Uppsala universitet. E-post: Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.. Tel: 018-4714481.

Yu, Q., Shuai, H., Ahooghalandari, P., Gylfe, E., Tengholm, A. 2019. Glucose controls glucagon secretion by directly modulating cAMP in alpha cells. Diabetologia, doi: 10.1007/s00125-019-4857-6

Abstract och artikeln i sin helhet utan lösenord pdf

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-019-4857-6

Glucose controls glucagon secretion by directly modulating cAMP in alpha cells

• Qian Yu
• Hongyan Shuai
• Parvin Ahooghalandari
• Erik Gylfe
• Anders TengholmDen här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.

Abstract

Aims/hypothesis

Glucagon is critical for normal glucose homeostasis and aberrant secretion of the hormone aggravates dysregulated glucose control in diabetes. However, the mechanisms by which glucose controls glucagon secretion from pancreatic alpha cells remain elusive. The aim of this study was to investigate the role of the intracellular messenger cAMP in alpha-cell-intrinsic glucose regulation of glucagon release.

Methods

Subplasmalemmal cAMP and Ca²⁺ concentrations were recorded in isolated and islet-located alpha cells using fluorescent reporters and total internal reflection microscopy. Glucagon secretion from mouse islets was measured using ELISA.

Results

Glucose induced Ca²⁺-independent alterations of the subplasmalemmal cAMP concentration in alpha cells that correlated with changes in glucagon release. Glucose-lowering-induced stimulation of glucagon secretion thus corresponded to an elevation in cAMP that was independent of paracrine signalling from insulin or somatostatin. Imposed cAMP elevations stimulated glucagon secretion and abolished inhibition by glucose elevation, while protein kinase A inhibition mimicked glucose suppression of glucagon release.

Conclusions/interpretation

Glucose concentrations in the hypoglycaemic range control glucagon secretion by directly modulating the cAMP concentration in alpha cells independently of paracrine influences. These findings define a novel mechanism for glucose regulation of glucagon release that underlies recovery from hypoglycaemia and may be disturbed in diabetes.