EASD Berlin 2018 dag 3
CVD-REAL
En studie av SGLT2-hämmare jämfört annan behandling som väckt mycket uppmärksamhet. Bara så ni vet, det verkar ute att tala om epidemiologi och observationsstudier, nu heter det real world data. Vilket antyder att andra studier, exempelvis RCT, tillkommit i en parallell värld, skild från den verkliga. Svenska namnet observationsstudier är väl fortfarande användbart men real world data, RWD kan utvecklas till real world evidence, RWE, så jag erkänner motviligt att vi i fortsättningen använder termerna RWD och RWE. Det är ingen tvekan om att RWE har en ökande betydelse för prövning av läkemedelsregistrering. Kort om RWD; den är som sagt observationell, drivs av förskrivare, bygger på klinisk praxis, få bortfall och låg kostnad per patient. Nackdelarna är svårigheten att justera för confounders, ofta är många confounders inte med i registreringen, händelser kan inte prövas (adjudication).
CVD-REAL bygger på observationer från Sverige, Norge, Danmark, UK, Tyskland och USA. Det finns också en substudie av de skandinaviska länderna, CVD-Nordic. I hela studien finns 154 528 patienter som använder SGLT2-hämmare, med hjälp av propensity score jämförda med lika många matchade kontroller som då tar andra glukossänkare. I hela studien tar ungefär hälften dapagliflozin, andra hälften kanagliflozin, det här gjordes innan EMPA-REG ändrat förskrivningsmönstret. I Europa tar nästan hela populationen dapagliflozin.
Resultat hela studien: 49 % lägre risk för kardiovaskulär död, 36 % lägre risk för hospitalisering för hjärtsvikt, 19 % lägre risk för hjärtinfarkt och 32 % lägre risk för stroke. Observera det sistnämnda, det har man inte sett i RCT-studierna. I CVD-Nordic såg man liknande siffror, ett intressant faktum är att när man väljer ut en läkemedelsgrupp att jämföra med, DPPIV-hämmare, så är riskminskningen bara 22 % för död. Varför? Kan det bero på olika förskrivningsmönster och att vi tenderar att ge nyare läkemedel till friskare patienter? (tack Björn Zethelius som jag diskuterade med). Det kan vi inte veta för det kan inte mätas i en observationsstudie men ett bra exempel på confounding factor som har stor betydelse.
Data från CVD-REAL talar starkt för att de goda effekter på hjärtsvikt och död man sett hos kärlsjuka patienter i de kardiovaskulära säkerhetsstudierna faktiskt har betydelse även i den verkliga världen och sannolikt, men kanske i något mindre grad, även hos patienter utan hjärt-kärlsjukdom.
HYPOGLYCEMIA: CONSEQUENCES AND PREVENTION
Hypoglykemi är underskattat på många sätt. Både för den betydelse det sannolikt har för hjärt-kärl-sjukdom men också för den psykologiska belastning den orsakar. Cha från Sydkorea (diabetesprevalens idag 14 %!) relaterade diagnosen hypoglykemi från akut- och slutenvård med risk för död och fann en nästan tredubblad risk för död.
Steineck från Danmark hade gjort en lite märklig studie där 200 mikrogram glukagon gavs före en fysisk ansträngning och kunde visa att risk för hypoglykemi minskade och föreslog detta som tänkbar behandling. En åhörare ställde den uppenbara frågan om det inte blir krångligt med resuspension av frystorkat glukagon och fick svaret att det finns glukagon i stabil lösning. Det gör det inte. Då hade ju problemet med att ge glukagon vid hypoglykemi varit löst, återkommer till det.
Osborne från England visade att hypoglykemi gav akuta och övergående förändringar i hjärnans metabolism som kunde mätas med MR. Jaha.
Kulavarasalingam från Leeds i England hade en mycket intressant presentation. Vid ett ambulanslarm om hypoglykemi varslas ett team som omedelbart erbjuder randomisering till ett program med sköterskekontakter i 90 dagar efter händelsen eller kontrollgrupp, utan att påverka det fortsatta akuta omhändertagandet. 299 patienter gick in i studien, hälften hade diabetes typ 2. Uppföljningen var telefonbaserad och en gång/v första månaden, varannan vecka andra och tredje månaden. Direktnummer till teamet gavs med tillgänglighet dagtid. Uppföljningstid tre år. Vid diabets typ 1 sågs ingen skillnad i mortalitet men vid diabetes typ 2 sågs nästan en halvering av mortaliteten jämfört kontrollgrupp, 27 % mot 45 %. Fantastiskt om du frågar mig, personer med diabetes typ 2 som har hypoglykemi behöver extra uppmärksamhet!
Åter till glukagon. Eli Lilly har gjort en engångsbehållare för tillförsel av 3 mg glukagon i pulverform nasalt. Lika snabb effekt som 1 mg intramuskulärt. Vid hypoglykemi inducerad av iv insulin har b-glukos stigit till över 5 mmol/L efter 10-15 minuter. Jättebra, det har vi och patienterna väntat på, raka vägen till godkännande och in i förmånssystemet alltså? Inte alls säkert, nasalt glukagon kommer att bli väsentligt dyrare och det är inte alls säkert att TLV tycker att förmån är befogat när det redan finns en produkt i systemet. Får väl se.
EASE
Vi har redan sett studier av SGLT2-hämmare vid diabetes typ 1. DEPICT med dapagliflozin kom förra året, och nu kommer EASE, empagliflozin som tillägg till insulin vid diabetes typ 1. EASE2 studerar 10 och 25 mg vid 52 veckor, EASE3 2,5, 10 och 25 mg vid 26 veckor. Man visar bättre HbA1c för alla doserna, minst med 2.5 mg. Ketoacidoser inte skilt från placebo med 2.5 mg, högre än placebo för 10 och 25 mg. Sorry Boehringer, jag kan inte föreslå en behandling som är jättebra för 24 patienter men skickar den 25:e till IVA. För mig är enda tänkbara behandlingsalternativet 2.5 mg.
GLYCEMIC ANALYSES FROM THE CAMELLIA-TIMI 61
Skulle det vara bra med ett peroralt medel som sänker kroppsvikt? Är tyskarna värdelösa på att bygga flygplats? Många har försökt, vi minns rimonabant och sibutramin men ingen kan sägas ha lyckats. Erfarenheterna från just sibutramin och rimonabant har gjort att FDA nu ställer samma krav på obesitasmedel som på diabetesmedel, alltså kardiovaskulära säkerhetsstudier.
Lorcaserin är en serotonin 2C receptoragonist, ännu ej godkänt i USA eller Europa. I studien ingår 12000 patienter som följts i tre år (Bör ha kostat minst 120 miljoner dollar). Lång historia kort: -2.8 kg viktminskning jf placebo, ingen effekt på kardiovaskulära händelser, inga självmord, ingen effekt på HbA1c efter tre år (57 % hade diabetes).
Slutsats: New York-börsen kommer inte att rusa på grund av CAMELLIA. Faktum är att SGLT2-hämmare och GLP1-analoger sänker kroppsvikt mer och därtill har andra effekter. Enda framtiden som jag ser det finns som tillägg till annan behandling.
53RD MINKOWSKI LECTURE
Ännu ett av de stora prisen och nu måste man ju vara med när en svensk får priset, professor Fredrik Bäckhed från Göteborg. Titeln är The gut microbiota – a forgotten organ that contributes to glucose metabolism. Som Fredrik själv inledde med är det mycket hype (eller ska man säga vindkraft?) omkring området just nu. Vi har10 ggr fler bakterier än celler i kroppen, nästan alla i tarmen och hur de beter sig måste ha betydelse. Floran ändrar sig med kosten, i en studie tog man bort alla kolhydrater i kosten och på 24 timmar hade tarmfloran helt förändrats. Patienter med diabetes typ 2 har förändrad tarmflora men typisk höna-ägg-situation. Efter många gnagarstudier (tips till prisföreläsare: man måsta inte visa alla suddiga elforeser för att visa att enzymet #¤%& är ned- respektive uppreglerat i just detta musförsök) hamnar vi så småningom i att produktionen av imidazolpropionat av bakterier i tarmen kan ha etiologisk betydelse eftersom det har förmåga att nedreglera insulinsekretion. Det är intressant.
Min egen reflektion: Transplantation av tarmflora (fint ord för bajslavemang) från friska till personer med risk att utveckla diabetes kan bli stort i framtiden. Till privatkliniken kommer dokumenterat friska med femstjärnig tarmflora och går på toaletten mot en rejäl ersättning, resultatet hamnar i medborgare som vill hålla sig friska. Där gick jag för långt, åter till ordningen, nu blir det kardiovaskulär säkerhetsstudie igen
CARMELINA
Säkerhetsstudie av linagliptin (Trajenta). Den sista studien av nuvarande DPPIV-hämmare att bli klar. Frågor att besvara: Är lina kardiovaskulärt säkert? Vad är effekten på njurfunktion? Påverkar det hjärtsvikt hos särskilt belastade personer, i e personer med samtidig njursvikt? Målgrupp: Personer med diabetes typ 2 och känd hjärt-kärl-sjukdom (CVD) och/eller nedsatt njurfunktion. 80 % har någon grad av albuminuri, 62 % eGFR under 60. 57 % etablerad CVD. 33 % har både CVD och nedsatt njurfunktion dvs mycket hög risk för hjärtsvikt.
Resultat, alla jämförelser linagliptin vs placebo: HbA1c -0,4 %, ingen skillnad av MACE eller död, ej heller för hjärtsvikt. Ingen skillnad för grav njurfunktionsnedsättning eller död av njursjukdom. För mikrovaskulär sekundär endpoint 14 % riskreduktion (statistiskt signifikant) helt draget av 14 % minskning av progression av albuminuri.
Bedömning: Helt förväntat vad gäller kardiovaskulära effekter, positivt att hjärtsvikt inte påverkas. Fördelen med linagliptin är att det ges i fulldos oberoende av njurfunktion vilket man förstås gör det mesta av i studien och har en stor grupp med nedsatt njurfunktion. Det betyder att linagliptin just nu är den bäst dokumenterade DPPIV-hämmaren i denna patientgrupp. Måste vara värt något även om det inte välter kiosken.
Händelserik dag, under eftermiddagen kom också beskedet att David Matthews, född 1947, blir ny EASD-president efter Juleen Zierath. Helt oberoende av det hade jag känslan under eftermiddagen att vi sett samma, nu alltmer grånade, diabetologer på scenen under decennier. För att inte tala om den grånade pensionär som fortfarande efter 22 år skriver rapporter från EASD.
Dags att lägga ner, i morgon får vi den nya ADA/EASD Consensus Report om behandling av diabetes typ 2. Spännande.
Gute nacht und auf wiederhören
Anders Frid