SAN DIEGO — The sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor canagliflozin (Invokana, Janssen Pharmaceuticals) reduces cardiovascular events by 14% and cuts the rate of renal decline by 40% but also doubles the risk for lower-limb amputation, new cardiovascular-outcomes trial data indicate.
Combined results from the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) and the CANVAS renal-end-points trial (CANVAS-R) were presented here at the American Diabetes Association (ADA) 2017 Scientific Sessions today and were simultaneously published in the New England Journal of Medicine.
These data represent the second time cardiovascular benefit has been demonstrated in a US Food and Drug Administration–mandated cardiovascular outcomes trial for an SGLT2 inhibitor, with the first being the landmark Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME), which demonstrated a major reduction in both all-cause and cardiovascular death among high-risk patients taking empagliflozin (Jardiance, Boehringer Ingelheim/Lilly) in September 2015.
Now, the CANVAS data suggest that cardiovascular and renal benefits are a class effect, lead investigator Bruce Neal, MB, ChB, PhD, professor of medicine, University of New South Wales Sydney, and senior director, the George Institute for Global Health, Sydney, Australia, told Medscape Medical News.
"Here's a second drug with clear protection. Things bounce around in terms of the individual outcomes, as you'd expect with relatively small numbers, but I think it will be viewed — and should be viewed — as a big piece of new evidence that basically says this is a great class of drugs for people with diabetes."
However, the CANVAS data also revealed a significant doubling in the risk for amputations, primarily of the toe or metatarsal (6.3 vs 3.4 cases per 1000 patient-years; hazard ratio, 1.97). That risk, already identified, led to a boxed warning for canagliflozin from the US Food and Drug Administration, and a warning on the labels of all SGLT2 inhibitors by the European Medicines Agency.
In addition, cardiovascular death was not significantly reduced in CANVAS, as it was in both EMPA-REG and the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results—A Long Term Evaluation (LEADER) trial of the glucagonlike peptide-1 (GLP-1) agonist liraglutide (Victoza, Novo Nordisk)
"Prescribers and patients will need to balance the positive and negative events from the CANVAS trial in clinical decision-making. Certainly it is a more complicated calculus than with the results of the EMPA-REG trial," LEADER principal investigator John Buse, MD, of the University of North Carolina, Chapel Hill, told Medscape Medical News.
Cardiovascular Protection, but at a Cost?
The so-called "CANVAS program" combined data from two trials, CANVAS and CANVAS-R, involving a total 10,142 patients with type 2 diabetes and high cardiovascular risk. The CANVAS patients were randomized 1:1:1 to canagliflozin 300 mg or 100 mg or placebo, and the CANVAS-R patients to 100 mg (with option to increase to 300 mg after week 13) or placebo. Mean follow-up was 188 weeks (median, 126.1 weeks).
Unlike EMPA-REG and LEADER, in which all subjects had established cardiovascular disease, in CANVAS two-thirds did and the rest did not.
CANVAS Program Primary and Secondary Outcomes
Outcome Canagliflozina(n=5795) Placeboa(n=4347) Hazard ratio 95% CI P
Primary outcome (CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke 26.9 31.5 0.86 0.75–0.97 0.02 for superiorityb
All-cause death 17.3 19.5 0.87 0.74–1.01
CV death 11.6 12.8 0.87 0.72–1.06
Hospitalization for heart failure 5.5 8.7 0.67 0.52–0.87
Albuminuria progression 89.4 128.7 0.73 0.67–0.79
Renal composite (40% eGFR reduction, renal replacement therapy, or death) 5.5 9.0 0.60 0.47–0.77
Amputationsc 6.3 3.4 1.97 1.41–2.75 Not tested
Number of participants per 1000 patient-yearP< .001 for noninferiority Primarily at the toe or metatarsal level
Dr Neal presented an analysis indicating that use of canagliflozin reduces the risk of major cardiovascular adverse events (MACE) per 1000 patients over 5 years by 23, risk of hospitalization for heart failure by 17 per 1000, and renal events by 16.
At the same time, amputations will occur in 15 more patients per 1000 over 5 years.
"It's fair to say we're clearly preventing more major cardiovascular events than we're going to be causing amputations. I think the balance of benefits vs risks is going to fall pretty heavily in favor of SGLT2 inhibition, even with an amputation risk," Dr Neal told Medscape Medical News.
Whether the amputation risk is a class effect is still an open question. Amputation data weren't reported in EMPA-REG, although a post hoc analysis has not detected a signal with empagliflozin compared with placebo, according to the study's lead investigator Silvio Inzucchi, MD, of Yale University, New Haven, Connecticut.
But Dr Neal pointed out that it's a relatively infrequent complication and "certainly something under intense scrutiny." He also said that "there might be challenges collecting the data retrospectively" from EMPA-REG.
In February 2017, the European Medicines Association said in a statement: "An increased [amputation] risk has not been seen in studies with other medicines in the same class, dapagliflozin and empagliflozin. However, data available to date are limited and the risk may also apply to these other medicines. Further data are expected from ongoing studies with canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin."
New Engl J Med. Published online June 12, 2017. Article in full text free
Kardiovaskulärt skydd av ytterligare ett diabetesläkemedel
Läkemedlet kanagliflozin minskar risken för kardiovaskulära komplikationer bland patienter med typ 2-diabetes, enligt en ny studie som presenterades på diabetesmötet ADA som pågår i USA.

Maria Gustavsson
Björn Eliasson är adjungerad professor vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.
– Fynden är i linje med förväntningarna. Det här blir ytterligare en bekräftelse på att det finns en kardiovaskulär nytta med läkemedelsgruppen. Kanagliflozin ser även ut att ha gynnsamma effekter på njurfunktionen, säger Björn Eliasson som är adjungerad professor vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.
Resultaten är även publicerade i tidskriften New England Journal of Medicine. Fynden kommer från två studier som sammantaget inkluderar fler än 10 000 personer med typ 2-diabetes samt hög risk för kardiovaskulär sjukdom. De lottades till att antingen få placebo eller kanagliflozin (Invokana), som är en så kallad SGLT2-hämmare.
Deltagarna följdes i snitt i 188 veckor och det primära utfallsmåttet var en kombination av död i kardiovaskulär sjukdom, icke-dödlig stroke eller icke-dödlig hjärtinfarkt.
Någon av dessa händelser inträffade för 31,5 personer per 1 000 personer och år i placebogruppen. Motsvarande siffra var lägre bland deltagare på kanagliflozin, 26,9 per 1 000 patienter och år. Forskarna skriver även att läkemedlet kan ha en skyddande effekt på njurfunktionen och exempelvis minska risken att proteiner läcker ut i urinen.
Till skillnad från tidigare studier av läkemedlet fann dock forskarna att patienter på kanagliflozin drabbades av amputationer i högre utsträckning – främst av fötter och tår.
– Frågan är om det är en effekt av läkemedlet i sig eller av läkemedelsklassen. Det är något som kommer att diskuteras vidare framöver. För studien Empa-reg antydde inte problem med amputationer, säger Björn Eliasson.
Empa-reg är en studie som berör en annan SGLT2-hämmare som heter Jardiance (empagliflozin). Även här sågs en minskad risk att dö i hjärt-kärlsjukdom bland patienter med typ 2-diabetes.
SGLT2-hämmare är en läkemedelsklass som sänker glukoshalten i blodet genom att öka utsöndringen av glukos i urinen. Deltagarna i den aktuella studien var i snitt 63 år gamla och majoriteten var män. Studien är sponsrad av läkemedelsföretaget Janssen.
Tidigare har det inte gått att visa om blodsockersänkande läkemedel mot typ 2-diabetes även sänker risken för så kallade makrovaskulära komplikationer av diabetessjukdomen. Men efter att resultaten för ovan nämnda studie Empa-reg publicerades 2015 har en motsvarande effekt också visats för två läkemedel i klassen GLP1-analoger.
År 2016 utsåg Dagens Medicin kardiovaskulär effekt av diabetesläkemedel som det årets främsta forskningsnyhet.
Just nu pågår ytterligare en studie med ett annat läkemedel av klassen SGLT2-hämmare som kallas Forxiga (dapagliflozin) på patienter med typ 2-diabetes. Det resultatet förväntas komma om något år.
Bruce Neal med flera. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, publicerad online den 12 juni. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
www red DiabetollogNytt