EASD.Stockholm
Empa-reg-studien, som presenterades i dag på EASD, beskrivs som ett paradigmskifte.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720?query=featured_home
Publicerad samma kväll på NEJM. Läs den i sin fulltext utan lösenord
Amina Manzoor och Katrin Trysell skriver nedan på www.dagensmedicin.se
Redan i augusti annonserade läkemedelsföretaget Boehringer Ingelheim positivt resultat för studien Empa-reg, där forskare utvärderat effekten av SGLT2-hämmaren empagliflozin på risk för hjärt-kärlsjukdom. Hittills har ingen annan studie med ett glukossänkande läkemedel, som varit designad för att visa minskad risk för just hjärt-kärlhändelser, nått sitt mål.
När de fullständiga resultaten av Empa-reg presenterades i dag, torsdag, var förväntningarna därför skyhöga. Under EASD:s första dagar var studien det som alla pratade om och väntade på.
Och det visade sig att man inte hoppats förgäves: Patienter som fått standardbehandling och empagliflozin hade lägre risk att dö i hjärt-kärlrelaterade händelser än de som fick standardbehandling och placebo. Forskarna tittade på det kombinerade måttet död i hjärt-kärlsjukdom, icke-dödlig hjärtinfarkt och icke-dödlig stroke.
- Det här är ett paradigmskifte, en helt ny värld av möjligheter öppnar sig nu. Inget annat blodsockersänkande läkemedel har lyckats visa en minskad risk för hjärt-kärlhändelser på 15–20 år, säger Lars Rydén, professor i kardiologi vid Karolinska institutet, till Dagens Medicin.
I studien, som publicerades i New England Journal of Medicine i samband med presentationen, ingick 7 020 patienter med typ 2-diabetes och hög risk för hjärt-kärlsjukdom. De randomiserades till antingen behandling med empagliflozin, 10 eller 25 milligram, eller placebo, som tillägg till standardbehandling.
Resultaten visar att 3,7 procent av patienterna som fått behandling med någon av doserna empagliflozin dog av hjärt-kärlsjukdom under uppföljningstiden på 3,1 år i median. Motsvarande siffra för placebogruppen var 5,9 procent. Dessutom fick färre i empagliflozingruppen sjukhusvård på grund av hjärtsvikt, jämfört med placebogruppen.
De som behandlades med läkemedlet hade också lägre risk att dö oavsett orsak under uppföljningstiden. I placebogruppen var risken 8,3 procent, jämfört med 5,7 i empagliflozingruppen
Forskarna menar att siffrorna innebär att 39 patienter måste behandlas med empagliflozin under tre år för att förhindra ett dödsfall.
Vad gäller biverkningar såg forskarna en ökad risk för underlivsinfektioner, vid användning av empagliflozin. Trots tidigare farhågor om att läkemedlet kan öka risken för hypoglykemier och benbrott, eller diabetisk ketoacidos, såg forskarna ingen ökning av dessa under studien.
Empagliflozin hör till en klass läkemedel som sänker glukoshalten i blodet genom att öka utsöndringen av glukos i urinen, SGLT2-hämmare. Det är godkänt i EU under namnet Jardiance.
Studien genomfördes i 42 länder och har finansierats av läkemedelsföretagen Boehringer Ingelheim och Eli Lilly.
EASD Stockholm
”Det här är en genombrottsstudie”
Kardiologiprofessorn Lars Rydén tror att studien Empa-reg kommer att förändra hur patienter med typ 2-diabetes behandlas.
Skriver Amina Manzoor på www.dagensmedicin.se
"Det här kommer att leda till en förändring av vår inställning till hur man ska handskas med dessa patienter", säger Lars Rydén, senior professor i kardiologi vid Karolinska institutet.
Att den så kallade Empa-reg-studien på SGLT2-hämmaren empagliflozin visat en minskad risk för dödlighet i hjärt-kärlsjukdom hos patienter med typ 2-diabetes som har en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom är banbrytande, anser Lars Rydén, senior professor i kardiologi vid Karolinska institutet.
– Vad vi än gjort för folk med diabetes och hjärt-kärlsjukdom så har deras sjuklighet och dödlighet legat vida över den hos folk som inte har diabetes. Detta trots att vi försökt med blodtryckssänkande, blodfettssänkande och blodsockersänkande behandling, säger han till Dagens Medicin.
I mitten av 2000-talet antydde studier att vissa nya diabetesläkemedel ökade risken för hjärt-kärlsjukdom. Då beslutade de amerikanska och europeiska läkemedelsmyndigheterna att det måste visas att alla nya blodsockersänkande läkemedel inte orsakar kardiovaskulär skada.
– Det blev upptakten till ett stort antal jättestora studier av glukossänkande läkemedel. Den ena publicerade studien efter den andra har visat att de inte har en kardiovaskulär ogynnsam effekt, men ingen har heller kunnat visa att de minskar risken för hjärt-kärlhändelser, säger Lars Rydén.
Förrän nu.
Empa-reg-studien är den första slutförda stora studien i klassen SGLT2-hämmare som tittat på hjärt-kärlsjukdomar. Studien följde över 7 000 patienter med typ 2-diabetes som tidigare haft någon form av hjärt-kärlsjukdom under i snitt tre år.
– Man har en statistiskt absolut klart säkerställd minskning av hjärt-kärlhändelser. Plötsligt finns det ett läkemedel som kan minska hjärt-kärldödligheten hos den här gruppen patienter, som är svårt hotade. Det är en genombrottsstudie, säger Lars Rydén.
Han tror att den minskade dödligheten främst beror på att risken för hjärtsvikt sänktes hos dessa patienter.
– Om du har hjärtsvikt och diabetes så har du synnerligen dålig prognos, då är dödsfallsrisken avsevärd.
Lars Rydén tror att studien kommer att resultera i mer forskning för att ta reda på vilket sätt empagliflozin minskar dödligheten. Han planerar själv en studie för att med hjälp av MR-teknik studera hjärtmuskelfunktionen hos liknande patienter. Dessutom tror han att behandlingen kommer att påverkas eftersom läkemedlet är godkänt under namnet Jardiance.
– Vi har omedelbar tillgång till ett läkemedel som sänker dödligheten hos de här patienterna. Men man får inte skriva ut det till alla, utan endast de med diabetes och etablerad hjärt-kärlsjukdom. Men med tanke på att 25 procent av våra infarktpatienter har diabetes så är det många patienter som berörs.
Det pågår just nu ett antal andra studier på SGLT2-hämmare. Resultaten väntas mellan 2017 och 2021. Lars Rydén tycker att de som utför de andra studierna bör be sina säkerhetskommittéer att se om de redan visar liknande resultat.
– Men den kunskapen aktuell får forskarna bestämma om det är etiskt korrekt att fortsätta med placebojämförelser. Om studiepopulationen är annorlunda bör man däremot kunna fortsätta, för att ta reda på om den här typen av läkemedel har gynnsamma effekter även på andra personer med diabetes än de nu undersökta.
Eftersom de andra studierna inom läkemedelsklassen ännu inte är klara är det svårt att säga som den minskade risken även gäller för andra SGLT2-hämmare.
– I publicerade studier av SGLT2-hämmare ser man liknande effekter på sådana faktorer som viktnedgång, blodtryckssänkning och blodsockersänkning även om läkemedelsmolekylerna är en aning olika. Det gör att man kan misstänka att det är en klasseffekt, säger Lars Rydén.
Kan man lita på resultaten?
– Det är en mycket välgjord studie med noggranna analyser. Populationen är väl utvald och välbehandlad i övrigt. Redovisningen av de olika grupperna och resultaten är noggrann. Studien är dessutom referentbedömd i den mycket ansedda tidskriften New England Journal of Medicine. Så ja, det tycker jag, säger han och tillägger:
- Det här kommer att leda till en förändring av vår inställning till hur man ska handskas med dessa patienter.
Och det kanske inte behöver dröja så länge. Lars Rydén var ordförande för gruppen som 2013 skrev de europeiska riktlinjerna för behandling av diabetes, prediabetes och kärlsjukdom. Han har just blivit ombedd att uppdatera dem.
Från http://www.dagensmedicin.se/specialistomraden/easd/
EASD Stockholm
Forskare bakom Empa-reg: ”Vi blev chockade”
När forskarna bakom Empa-reg-studien såg att läkemedlet minskade risken för död av hjärt-kärlsjukdom blev de chockade, berättar huvudprövaren Bernard Zinman för Dagens Medicin.
Skriver Amina Manzoor på www.dagensmedicin.se
Det var fullsatt i den största åhörarsalen på Stockholmsmässan när EASD:s höjdpunkt, Empa-reg-studien presenterades, läs artikel nedan om resultaten från studien. När forskarna bakom studien visade data på att empagliflozin minskar risken för död i hjärt-kärlrelaterande sjukdomar bröt en spontan applåd ut och några ”wow” hördes i salen.
Bernard Zinman, huvudprövare för studien, berättar för Dagens Medicin att forskarna själva förvånades av resultaten.
- Vi blev chockade, vi hade aldrig kunnat ana att empagliflozin skulle minska risken för hjärt-kärlrelaterade dödsfall. Det är makalösa resultat, säger han.
Vad tror du att resultaten kan få för betydelse för behandlingen av dessa patienter?
– Det tänker jag låta kommittéerna för behandlingsriktlinjer svara på, säger han och skrattar.
Efter att resultaten presenterats tog en extern granskare över och förklarade att studien var välgjord och tyckte att det var spännande att det inte fanns någon skillnad i effekt mellan de två doserna empagliflozin. Han tog också upp tänkbara förklaringar till resultaten och nämnde att han tror att den minskade risken gäller alla läkemedel inom klassen SGLT2-hämmare.
När publiken fick ställa frågor inledde alla med att gratulera forskarna till resultaten. Trots den sena timmen var frågorna många. En åhörare frågade om forskarna ansåg att SGLT2-hämmare bör bli första linjens behandling. Men nej, det tyckte inte de eftersom metformin funnits så länge och att en kombination av flera läkemedel kanske passar vissa patienter bättre.
_____________________________
From MedPage Today
Action Points
- Note that this randomized trial of a sodium-glucose transport inhibitor demonstrated that it may reduce overall cardiovascular risk in those with type 2 diabetes.
- Be aware that several secondary outcomes of clinical interest did not show a benefit to empagliflozin.
STOCKHOLM EASD - Empagliflozin (Jardiance) became the first type 2 diabetes drug to show a significant cardiovascular benefit in a safety trial, researchers reported here.
The primary composite outcome of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke was met by 10.5% of patients on empagliflozin and regular care versus 12.1% of patients in the placebo group (hazard ratio 0.86, 95.02% 0.74-0.99; P=0.04), reported co-author Bernard Zinman, MD, of Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute in Toronto, at a session here at the 51st annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes. The trial contained more than 7,000 patients.
Of note, the benefit was driven by significant reduction in cardiovascular mortality, overall mortality, and heart failure hospitalizations as there were no differences between the group on the drug, a once-daily sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor used to treat type 2 diabetes, and the control group in terms of rates of myocardial infarction or stroke over the 3 years of the study.
Zinman said treating 39 patients with empagliflozin for 3 years would prevent one cardiovascular death. "That's pretty good."
In the treatment group, the rate of cardiovascular death was 3.7% versus 5.9% in controls, which was a relative risk reduction of 38%. Hospitalization for heart failure was 2.7% versus 4.1% for a relative risk reduction of 35%, and death from any cause was 5.7% versus 8.3%, which worked out to a relative risk reduction of 32%.
The results were simultaneously published in the New England Journal of Medicine.
Calling the results dramatic and exciting, Zinman told MedPage Today "We quite clearly met the safety criteria of non-inferiority."
A secondary composite outcome included the primary outcome, plus hospitalization for unstable angina. There, there was no significant difference between groups (P=0.08). Those in the treatment group experienced an increased risk of genital infection, but there was no risk increase for other adverse events, reported Zinman and colleagues.
The randomized trial of empagliflozin was a post-marketing requirement by the FDA to ensure that it didn't raise the risk of cardiovascular events, and it follows on the heels of other, similar trials but with an important difference: this time there was a clear cardiovascular benefit.
Earlier this year it was reported that lixisenatide (Lyxumia) and saxagliptin (Januvia) neither increased nor decreased cardiovascular risk. EMPA-REG, as the trial of empagliflozin is known, is the first such trial to show cardiovascular superiority, though it's possible that with a long enough follow-up time, other drugs will show a modest benefit, wrote the authors.
Asked about potential guideline changes, Zinman demurred, but did say that he hopes societies will look at the drug and "use the evidence to make guidelines."
Filip Knop, MD, PhD, at the University of Copenhagen, said in an interview that it can be frustrating to tell patients, right after they've been diagnosed with diabetes, that they have a condition that increases their risk of cardiovascular disease, only to tell them there are no drugs that can really help decrease the risk.
"This will definitely lift the bar for all glucose-lowering drugs," said Knop.
Patients were treated with either 10 mg or 25 mg of empagliflozin (n=4,687) or with placebo (n=2,333). The primary outcome was calculated by pooling the two groups on different doses of the drug together. Eligible patients in the trial were adults aged 18 or older and had type 2 diabetes and cardiovascular disease, and the trial took place at 590 sites in 42 countries. The trial was designed to continue until the primary event occurred in at least 691 patients.
The patients received no glucose-lowering agents for at least 12 weeks before randomization and had a glycated hemoglobin level of at least 7.0% but no more than 10.0% or were maintained in a range of 7.0% to 10.0% on another agent. All but eight (3%) of the patients were included in the primary analysis, but nearly a quarter of patients on empagliflozin discontinued medication prematurely. The median duration of observation was 3.1 years, and the median duration of treatment was 2.6 years.
The hazard ratios for the primary outcomes were 0.85 (95% CI 0.72-1.01; P=0.07) in the 10 mg group and 0.86 (95% CI 0.73-1.02; P=0.09) for the 25 mg group. "In clinical practice, the choice of the empagliflozin dose will probably depend primarily on the achievement of metabolic targets and the occurrence of adverse events," since the cardiovascular benefits don't seem to differ significantly between the groups, wrote the authors.
During the oral session, researchers speculated that the CV benefit was probably a class effect, and added that the cardioprotective effects "require explanatory studies."
For 12 weeks -- during which doctors were told not to change glucose-lowering therapy -- the adjusted mean difference in the glycated hemoglobin level between patients receiving empagliflozin and patients receiving placebo was -0.54 percentage points for the 10 mg group (95% CI -0.58 to -0.49) and -0.60 percentage points for the 25 mg group (95% CI -0.64 to -0.55).
"Over the course of the study, empagliflozin, as compared with placebo, was associated with small reductions in weight, waist circumference, uric acid level, and systolic and diastolic blood pressure with no increase in heart rate and small increases in both LDL and HDL cholesterol," wrote the authors.
A higher percentage of patients in the placebo group received additional glucose-lowering medication, anti-hypertensive medication, and anticoagulants during the trial.
The benefits of the drug occurred early in the trial and continued throughout its duration the authors wrote.
______________________________
Today's Top News From Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den. USA
|
Since Eli Lilly ($LLY) and Boehringer Ingelheim announced that their SGLT2 med, Jardiance, had become the first to show it could lower the risk of major cardiovascular events, the question on the minds of industry watchers has been "How much?" The pair answered that question on Thursday at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) annual meeting, unveiling trial results showing that the med reduced the combined risk of heart attack, stroke and death from cardiovascular causes by 14% in high-risk Type 2 diabetes patients. In the study, dubbed EMPA-REG OUTCOME, Jardiance also posted a 38% reduction in cardiovascular death, a 32% reduction in all-cause mortality and a 35% reduction in hospitalization for heart failure, the companies said. The data "are pretty remarkable at first blush," Evercore ISI analyst Mark Schoenebaum wrote in a note to clients, adding that some of the presentation slides had generated applause at EASD. "The discussant called the data 'amazing.' I would agree." While it's great news for Lilly and BI--and potentially Johnson & Johnson ($JNJ) and AstraZeneca ($AZN), makers of other members of the SGLT2 class--it's not so good for Merck ($MRK), whose top dog, Januvia, is a DPP-4 inhibitor. While the behemoth recently dispelled worries that it put patients at increased risk of heart attack, stroke or CV death, it hasn't been able to turn up a benefit--and that could help Jardiance poach sales. And now that payers can weigh the magnitude of Jardiance's CV risk reduction, some of them may be ready to start making moves. In a recent survey of 23 payers, 45% said decisions to make any formulary changes would rest on the new data, Leerink Partners analyst Seamus Fernandez wrote in a note this week. Others, though, may wait to see how the American Diabetes Association responds; 83% of respondents said they'd take any ADA guideline changes into account. Either way, though, don't assume Januvia and its DPP-4 brethren are headed to the scrap heap, Peter Stein, Merck's VP of clinical research in diabetes and endocrinology, told FiercePharma in an interview at the European Society of Cardiology Congress. Combinations "really are a part of how we treat diabetes, and not a small part--they're a major part," he said. And Merck, for one, is working on its own SGLT2 that could eventually become a DPP-4 tandem. |
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt