Det är första gången en klinisk studie systematiskt testar om det kan fungera att personanpassa läkemedelsbehandling för diabetes typ 2, och hur en sådan personanpassning skulle kunna fungera i praktiken i vården. Studiens resultat publiceras i tidskriften Nature Metabolism.
I studien användes de två modernaste diabetesmedicinerna GLP1-läkemedel och SGLT2-hämmare. För studien rekryterades 239 deltagare, som tillhörde två olika undergrupper inom diabetes typ 2. Resultaten visar att GLP1-läkemedel har signifikant bättre effekt för patienter där den underliggande sjukdomsmekanismen är nedsatt insulinproduktion. För patienter med lägre BMI och hög produktion av insulin fungerade SGLT2-hämmaren bra, men för 30 procent av patienterna i studien visade sig SGLT2-hämmare inte ha någon effekt alls.
Låg insulinproduktion eller hög resistens
Arbetet har letts av Anders Rosengren, som är professor på Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, och som också är knuten till Wallenbergcentrum för molekylär och translationell medicin (WCMTM), vid Göteborgs universitet.
– De båda läkemedlen har olika verkningsmekanismer, och det finns en stor variation i hur patienter svarar på dem. Därför kan det finnas en fördel med att personanpassa behandlingen men det har hittills saknats randomiserade studier på området, säger Anders Rosengren.
– Vi utgick från en upptäckt som vi nyligen gjort i ett svenskt samarbete, där vi visat att typ 2-diabetes kan delas in i flera undergrupper, baserat på olika sjukdomstecken och risker för komplikationer. De båda undergrupper som ingår i studien är de två allvarligaste, där den ena har låg insulinproduktion och den andra har god insulinproduktion men hög insulinresistens, säger Anders Rosengren.
Skräddarsydd behandling
I studien slumpades patienterna i de två diabetesgrupper, så att hälften fick GLP1-läkemedel, medan den andra hälften fick SGLT2-hämmare.
– Totalt hade vi alltså fyra olika studiegrupper med drygt femtio diabetespatienter i varje grupp. De fick slumpmässigt ett av läkemedlen under ett halvår, och vi följde effekten på deras långtidsblodsocker, berättar Anders Rosengren och fortsätter:
– Eftersom gruppen med låg insulinproduktion fick signifikant bättre effekt av GLP1-läkemdel jämfört med dem där sjukdomen beror på hög insulinresistens öppnas en väg att skräddarsy behandlingen utefter vilken undergrupp man tillhör.
Flera faktorer spelar in
Att sortera in patienter i undergrupper kan dock bli ett alltför fyrkantigt verktyg, menar Anders Rosengren. Studien visar att personanpassningen av diabetesbehandlingen kan bli ännu mer effektiv genom att väga in data om insulinsekretion, insulinresistens, blodtryck och vikt för varje patient.
– Idag prövar sig läkare fram till den behandling som fungerar bäst för patienten, men här finns möjlighet att redan från början kunna ge den mest effektiva behandlingen anpassad efter den personliga sjukdomssituationen, säger Ander Rosengren.
Felaktigt behandlad diabetes kan öka risken för flera allvarliga komplikationer, särskilt för vissa undergrupper. Det förhållandevis billiga testet C-peptid skulle kunna hjälpa läkare att mer precist avgöra vilket läkemedel en patient bör få för bästa effekt, menar Anders Rosengren:
– Det är ett enkelt fasteprov för insulinproduktion som redan idag kan tas på vårdcentraler. Det skulle inte vara svårt att införa det i klinisk rutin, vilket skulle ge ett värdefullt verktyg för att förbättra den kliniska handläggningen av patienterna.
Titel: Dwibedi C et al., Randomized open-label trial of semaglutide and dapagliflozin in patients with type 2 diabetes of different pathophysiology; Nature Metabolism 2024; https://doi.org/10.1038/s42255-023-00943-3
Press release Göteborgs Universitet Elin Lindström
__________________________________________
Läs abstrakt och hela artikeln pdf free
https://www.nature.com/articles/s42255-023-00943-3
Randomized open-label trial of semaglutide and dapagliflozin in patients with type 2 diabetes of different pathophysiology
Abstract
The limited understanding of the heterogeneity in the treatment response to antidiabetic drugs contributes to metabolic deterioration and cardiovascular complications1,2, stressing the need for more personalized treatment1. Although recent attempts have been made to classify diabetes into subgroups, the utility of such stratification in predicting treatment response is unknown3. We enrolled participants with type 2 diabetes (n = 239, 74 women and 165 men) and features of severe insulin-deficient diabetes (SIDD) or severe insulin-resistant diabetes (SIRD).
Participants were randomly assigned to treatment with the glucagon-like peptide 1 receptor agonist semaglutide or the sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin for 6 months (open label). The primary endpoint was the change in glycated haemoglobin (HbA1c).
Semaglutide induced a larger reduction in HbA1c levels than dapagliflozin (mean difference, 8.2 mmol mol−1; 95% confidence interval, −10.0 to −6.3 mmol mol−1), with a pronounced effect in those with SIDD. No difference in adverse events was observed between participants with SIDD and those with SIRD.
Analysis of secondary endpoints showed greater reductions in fasting and postprandial glucose concentrations in response to semaglutide in participants with SIDD than in those with SIRD and a more pronounced effect on postprandial glucose by dapagliflozin in participants with SIDD than in those with SIRD. However, no significant interaction was found between drug assignment and the SIDD or SIRD subgroup.
In contrast, continuous measures of body mass index, blood pressure, insulin secretion and insulin resistance were useful in identifying those likely to have the largest improvements in glycaemic control and cardiovascular risk factors by adding semaglutide or dapagliflozin.
Thus, systematic evaluation of continuous pathophysiological variables can guide the prediction of the treatment response to these drugs and provide more information than stratified subgroups (NCT04451837).
From the article
Main
Type 2 diabetes is an escalating health problem of enormous proportions1. International guidelines highlight the need for more personalized treatment1, but the concept has not yet been systematically examined in randomized trials specifically designed to evaluate treatment responses in patients with different characteristics. This is important to reduce the risk of biases compared with observational studies, meta-analyses or post hoc analyses of previously conducted trials1,2.
The choice of antihyperglycaemic treatment is usually based on comorbidities, baseline cardiovascular risk, side effects, cost and clinical assumptions, but rarely on measurements of pathophysiological features driving the deteriorating metabolic state that ultimately leads to complications2. Furthermore, evaluations of glucose-lowering drugs have mainly been based on average efficacy data, and there is a major gap in our understanding of treatment response heterogeneity1. To address the current knowledge gaps and facilitate the cost-effective use of drugs, the latest international guidelines emphasize the need to investigate treatment efficacy in different subgroups of patients1.
Interestingly, a recent analysis of 9,000 patients with diabetes highlighted five clusters, each with different characteristics and risk of complications3. Two of these clusters are particularly aggressive. One cluster has been coined ‘severe insulin-deficient diabetes’ (SIDD), which features young age at onset, low body mass index (BMI) and poor insulin secretion. The second cluster, termed ‘severe insulin-resistant diabetes’ (SIRD), presents at older age and is associated with high BMI and high insulin resistance. Similar clusters have been reproduced in several multiethnic cohorts4,5,6,7,8,9,10.
This could potentially provide a tool to distinguish individuals with different pathophysiology. However, the clinical relevance of such stratification for predicting treatment response has also been questioned, as it assumes homogeneity within each cluster8,11,12,13,14. An alternative option to stratifying patients into subgroups would be using continuous variables that reflect individual pathophysiology8,15,16,17,18,19. Evaluating the most feasible approaches to predict the individual response to common drugs is critical to guiding future clinical and scientific work in precision medicine.
In this trial, patients with SIDD or SIRD characteristics were randomly assigned to receive semaglutide, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP1ra), or dapagliflozin, a sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i). GLP1ra and SGLT2i drugs are increasingly used and have shown cardiovascular benefits in patients with established cardiovascular or renal disease. However, for most patients with type 2 diabetes, it is currently unclear who benefit most from these drugs. In particular, it is unknown to what extent the glucose-lowering efficacy depends on the pathophysiological characteristics of the patient. The trial represents the first randomized comparison of a GLP1ra and an SGLT2i in stratified subgroups, allowing for side-to-side comparisons of the efficacy of these two drug classes in patients with different pathophysiology. We aimed to address two main questions of clinical and scientific importance: (1) whether knowledge of the SIDD or SIRD subgroup could help inform the decision of adding semaglutide or dapagliflozin to metformin in terms of metabolic benefits and (2) whether continuous pathophysiological measures could be used to identify which patients are likely to benefit most from these drugs in terms of metabolic improvement.
Läs abstrakt och hela artikeln som pdf free
https://www.nature.com/articles/s42255-023-00943-3
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt